基于数据挖掘探讨滇女金丸治疗卵巢功能早衰及其相关卵巢疾病的临床可行性

冯晓军，邱月，李江月，孙伟

1. 山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250001

2. 四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041

3. 红云制药集团股份有限公司，四川 成都 610041

卵巢功能早衰（POF）是一种多病因所致的卵巢功能衰竭，可导致患者不孕及雌激素水平降低，因其病因多且复杂，是女性常见病症之一[1-3]，而卵巢低反应和卵巢储备功能低下为POF 的前期反应[4-6]。POF 发病率日趋增大，患病年龄呈逐步年轻的趋势。治疗方面，西医普遍采用雌孕激素序贯疗法，但停用后症状反复，且长期使用激素有一定风险；中医则采用辨证方法，针对肾虚、气虚血瘀症状辨证施治，疗效显著，不良反应少[7-9]。

滇女金丸以熟地黄、当归、阿胶（烫珠）为君药，补肾滋阴，补血活血；以肉苁蓉、续断、杜仲（盐炙）、桑寄生加强补肾，炙黄芪、党参、白术、白芍（酒炙）、山药、茯苓、甘草养血益气，香附（醋炙）、川芎、陈皮、木香、砂仁行气疏肝，三七（熟）、牛膝、益母草、延胡索（醋炙）、地榆、白薇、黄芩活血凉血，艾叶（醋炙）、荆芥（炒）、海螵蛸、益智仁（盐炙）、椿皮收敛固涩，丁香、小茴香（盐炙）、肉桂温阳驱寒，麦冬、酸枣仁（清炒）宁心安神，补肾养血、调经止带；从肝、肾、脾、心四个方面共同调节卵巢功能。可用于肾亏血虚引起的月经不调、带下量多、腰膝酸软、小腹疼痛，与中医治疗POF 病症相似。

本研究通过收集、整理治疗POF 及其早期症状的中药临床方剂，进行药材频次、性味、归经、药效分类、关联规则Apriori 分析，与滇女金丸的处方特点进行比较、分析，探讨滇女金丸治疗POF 及相关病症的临床可行性，为滇女金丸的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略使用中国知网、万方数据库，以（“卵巢功能早衰”or“卵巢储备功能”or“卵巢低反应”or“卵巢功能不足”）and（“临床”or“例”）等为关键词检索上述数据库，发表时间不做约束。

1.2 纳入标准研究对象是确诊为POF 及其相关疾病的具有临床数据和疗效的文献；治疗和干预的手段为中医药，或以中药为主；提供完整的中药方剂；提供明确的诊疗评估标准且有明确治愈标准。

1.3 排除标准非中药治疗为主（西药治疗）；没有完整方剂；没有临床数据支撑；方剂重复。

1.4 资料整理根据2020 年版《中华人民共和国药典》对方剂中药材名称及炮制品与非炮制品统一，如山萸肉统一为山茱萸、旱莲草统一为墨旱莲、莲肉统一为莲子、阿胶珠统一为阿胶、炒白芍统一为白芍、炒白术与煨白术统一为白术等。

根据《中药学》对药材按功效进行药学分类；根据2020 年版《中华人民共和国药典》对药材进行药性、药味、归经归类。

1.5 数据处理采用Excel2020 软件对所收集整理的药材使用频次、性味、归经、功效类别进行统计分析。将方剂中出现的药材记为T，未出现的记为F，将所有方剂汇总作为数据源，使用SPSS Modeler 18 中的Apriori 模版对药材进行关联性分析。

2 数据统计结果

本研究最终收集有效文献87 篇，合计有效方剂89 个，药材140 种。

2.1 药材使用频率见表1。使用频率大于10%的药材共有36 种，大于20%的共有13 种。在使用频率大于10%的药材中滇女金丸占14 味药材，其中滇女金丸君药熟地黄与当归的使用频次最高，使用频率分别为82.02%、64.04%。

表1 使用频率＞20%的药材

2.2 药材性味、归经分类见图1。从药材性味归经上看，滇女金丸处方和文献方剂用药规律和特点极为相似。具体表现在，文献方剂药材中以温性药材居多，其次为寒性和平性，累计占比超过90%，而滇女金丸处方药材同样以温性药材为主，其次为平性和寒性，累积占比也超过了90%，药性方面二者表现一致。药味方面，滇女金丸处方药材与文献方剂药材也具有同样规律，均以甘、苦和辛味药材为主，三种药味累积占比超过80%，其中，又以甘味药材占比居首。归经方面，滇女金丸处方与文献方剂所用药材均以归肝、肾、脾经为主，其中又以归肝经居多，归肝、肾、脾经累积占比超过55%。

图1 药材性味、归经环形统计图

2.3 药材药效学分类见图2。从药材药效学分类来看，滇女金丸处方药材与文献方剂药材所用药材特点一致。均以补虚药、活血化瘀药、清热药为主，累积占比分别达到55%以上，其中又以补虚药占比最高。

图2 药材药效学分类环形统计图

2.4 Apriori 分析

2.4.1 文献方剂中置信度为1 的关联规则见表2。使用IBM SPSS Modeler 18.0 对整理的方剂进行关联规则Apriori 算法分析药材组合数据。设定支持度≥10%，置信度≥80%共得到262 个关联规则，其中置信度为1 的有29 个。

表2 文献方剂中置信度为1 的关联规则

2.4.2 滇女金丸与文献方剂一致的关联规则见表3。对滇女金丸处方药材进行关联规则Apriori 算法分析，与文献方剂一致的关联规则有27 个，置信度为1 的有5 个。

表3 滇女金丸与文献方剂一致的关联规则

2.4.3 文献方剂与滇女金丸处方一致的常用药材配伍见表4。由上述可知，文献方剂与滇女金丸处方一致的常用药材配伍有：熟地黄-当归、熟地黄-山药、熟地黄-川芎等。

表4 文献方剂与滇女金丸处方一致的常用药材配伍

2.4.4 药材关联性网络图见图3～4。由关联规则分析可知，滇女金丸中共有24 个治疗POF 的常用临床药对，占比66.7%，其中包括2 个君药和5 个臣药及部分佐使药。由此可见，滇女金丸中君药、臣药及部分佐使药间存在常用配伍关系，其中以熟地黄、当归为中心，与各药材配伍，而这些药材配伍关系在文献方剂中已大量应用。

图3 文献方剂频率大于10%药材关联性网络图

图4 滇女金丸处方药材关联性网络图

3 讨论

中医学中并没有POF 的病名，而是根据其症状记载为“月经过少”“闭经”“不孕”等症状。目前为止，现代医学仍然无法确定POF 及其相关疾病的发病原因，而中医则认为POF 的病机为肾虚血瘀、精血亏虚[10-11]。当女子肾气虚、血虚时，则会有月经不调、痛经，甚至闭经、不孕，并逐渐发展为POF 等卵巢疾病[12]。

本研究基于文献收集、数据分析显示，在使用中药治疗POF 及其相关疾病中，常用熟地黄、当归、菟丝子、山茱萸、枸杞子、山药、淫羊藿、白芍、女贞子等药材。熟地黄属于临床常用补肾中药，李时珍认为熟地黄可治疗“女子伤中胞漏，经候不调，胎产百病”，如血虚症、妇女月经不调、崩漏等[13]。当归补血活血，调经止痛，现代医学研究发现，当归能够推动骨髓造血作用，减少子宫平滑肌收缩，减缓痛经[14-15]。二者皆为治疗POF 及其相关疾病的常用药。阿胶在治疗POF 方面虽不常用，但阿胶在传统中医系统中被誉为“补血圣药”，可滋阴补血，治疗各种出血及血瘀症[16]。现代医学研究发现，阿胶能够增强卵巢和卵泡的发育及生殖细胞相关基因的表达，对卵巢细胞凋亡具有较强的抵抗作用[17]。除君药外，研究表明，滇女金丸方剂中其他药材，也有辅助卵巢功能方面的作用，如香附[18-19]、川芎[20]、白术[21]、肉桂[22]、砂仁[23]、炙甘草[24]、延胡索[25-26]、益母草[27-29]可治疗月经不调、痛经；杜仲[30]、黄芩[31]、砂仁[32]可安胎；三七[33]可辅助子宫内膜修复。

文献方剂中药材药性主要以温、平、寒性为主，药味则以甘、苦、辛味为主，药效分类上以补虚药、活血化瘀药和清热药为主，其中补虚药中又以补肾养血药为主，说明治疗POF 及相关病症以温补气血，补肾填精为要，从补肾、活血养血两方面入手，共同调节卵巢功能。滇女金丸在药性、药味、药效学分类上与文献方剂用药特点和规律一致，以甘味药补益，以辛味药散瘀，以补肾养血药治疗肾虚、血虚证，以活血化瘀药治疗血瘀证。

从归经看，文献方剂药材主要以归肝、肾、脾经为主，这说明对于POF 的治疗，主要从肝、肾、脾入手。肝藏血，肾藏精，精血同源，是保证月经规律性的物质基础，肝主疏泄，肾主闭藏，开合闭藏，肝肾功能相辅相成，藏泻有序，才能保证女性的经期正常。而脾主运化，统摄血液，所以能够固摄子宫，是气血生化的源头，只有脾化生气血，肾精得以充养，经血才能化生有源，血海充盈，月经才能稳定。滇女金丸药材同样以归肝、脾、肾三经为主，在补肾的同时辅以疏肝、补脾，从源头调节气血，辅助卵巢功能正常运转。

文献方剂基于关联分析的药对规律结果显示，在治疗POF 及其相关疾病中，主要以熟地黄、当归、菟丝子等为中心，各药相互配伍，最终组成方剂。在支持度≥10%，置信度≥80%的条件下，共得到262 个关联规则，置信度为100%的关联规则有29 个，其中与滇女金丸一致的关联规则有27 个，置信度为1 的关联规则有5 个。共得到24 个治疗POF 及其相关疾病的常用药对，包括了滇女金丸的2 个君药，5 个臣药和部分的佐使药；其中主要以熟地黄、当归为中心与其他药材配伍，还包括了由熟地黄、当归、白芍、川芎配伍组成的四物汤。

熟地黄补血滋阴，益精填髓养肝肾，纳气，甘而微温；当归补血活血养血，辛甘性温，调经止痛。熟地黄配当归，一走一守，加强了益肾滋阴补血，是补血活血、调理冲任必用之品，对妇女阴亏血虚，月经不调，崩漏等具有良好的治疗效果；白芍养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳。熟地黄配白芍，二药伍用，则能养阴补血，肝肾并补，可治疗凡肝肾阴虚所致的经行后期，月经量少，闭经，不孕症等[34-35]。而白芍与当归相配补益营血之力得以增强，能养血调肝止痛[36]。

当归与熟地黄、白芍、川芎伍用，即四物汤。四物汤被称为补血基础方，历代医家誉之为调血之要剂，是中医补血调血的经典方剂和常用方剂[37]。《蒲辅周医方经验》中提到，“此方为一切血病的通用方”，《历代名医良方注释》中冉雪峰则评论：“本方用之得当，可以生血，可以补血，可以和血，可补血之虚，可濡血之燥。”《医学正传》则谓本方是“妇人众疾之总司”。张秉成《成方便读》中提到：“血虚多滞，经脉隧道，不能滑利通畅，又恐地、芍纯阴之性，无温养流动之机，故必加以当归、川芎辛香温润，能养血而行血中之气，以流动之。”方中当归补血养肝，和血调经；熟地黄滋肾补血，以养胎宫；白芍养血和营；川芎和血行气。四药配伍，动静结合、刚柔相济，为妇科调经的常用配伍结构。通过调节方中配比，加减用药，可治疗冲任虚损，血虚血滞，月经不调，脐腹痛，崩中漏下，血瘕块硬，阵发疼痛，血下不止，产后下虚，及各种血虚症[38]。滇女金丸在四物汤的基础上，配伍阿胶等药材，擅于补肾养血，调经止带，常用于治疗妇女月经不调、崩中漏下等经产诸疾，如《摄生秘剖》之调经种子丸治疗妇人月经不调，久不受孕。

滇女金丸中其他药材也常作药对，如香附疏肝解郁，理气宽中，调经止痛，为理气止痛之要药。香附与熟地黄配伍，可增加熟地黄补血的功效，治疗妊娠脾肾亏损，带脉无力，小腹作疼，可配伍白术、杜仲等，如《傅青主女科》安奠二天汤[39]。山药补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。熟地黄配山药，滋肾固精，脾肾两补[34]。白术健脾益气，燥湿利水，与当归合用可补气生血，阳生阴长。川芎为血中之气药，能上行头目，下行血海，与当归相配伍可使补血而不滞血，行血而不伤血，用于营血瘀滞证[40]。

综上所述，本研究通过检索中国知网、万方等文献数据库，收集、整理具有临床数据支撑治疗POF 及其相关疾病的中药方剂文献资料，并对文献中方剂出现的药材进行频次、性味、归经、药效分类、关联规则分析，分析了文献方剂治疗POF 及其相关疾病的用药特点及规律。结果显示，与滇女金丸的处方用药特点及规律基本一致，文献方剂中药材使用频次最高的熟地黄、当归为滇女金丸的君药，重在补肾养血，文献方剂中药材性味、归经、药效分类各占比与滇女金丸处方药材占比相似，Apriori 分析显示，滇女金丸常用药对配伍与文献方剂相近。因此，滇女金丸在治疗POF 及其相关卵巢疾病方面具有一定的临床可行性，可为临床应用提供指导性作用。