基于数据挖掘分析朱彩凤治疗肾风用药规律

施安妮，余瑾，张棋 指导：朱彩凤

浙江中医药大学附属杭州市中医院，浙江 杭州 310007

IgA 肾病（IgAN）常发于20～40 岁之间的青壮年，占我国原发性肾小球疾病的首位，近10 年仍有明显上升趋势，本病确诊后20 年肾脏存活率仅为64%[1]。因此，对于本病，尤其是进展性IgAN，需要积极干预。IgAN 的基础治疗方法主要是采用控制血压和肾素-血管紧张素系统抑制剂（RAS），近年来糖皮质激素的应用取得了一定的疗效，但增加了感染等不良事件的发生，而中医药在治疗IgAN 蛋白尿、改善肾功能上有一定的优势。

从古籍记载和长期临床实践中，可总结出肾风病的特征：病位在肾，病邪为风（湿），其病机是风湿扰肾，肾之藏精、主水、司开阖的功能失调，随之出现泡沫尿、血尿、水肿，继而精血不足，气机之升降、津液之输布失司，产生湿浊瘀毒，最终酿成溺毒。而这一过程与IgAN 有着相似之处，因此IgAN 可归为肾风范畴。

朱彩凤主任医师为第六批全国名老中医专家指导老师，浙江省名中医，博士研究生导师，也是中医肾病（国家重点学科）学术带头人之一，从医30 年，擅长肾系病证辨治，学验俱丰，对进展性IgAN（肾风病）的治疗有着独特的见解，取得了显著的临床疗效。系统整理朱教授临床辨治肾风的用药经验，更有效地指导临床诊治。

1 临床资料

1.1 研究对象浙江中医药大学附属杭州市中医院朱彩凤教授门诊2012 年7 月—2021 年10 月经肾穿刺活检病理诊断确诊为IgAN 初治的患者，共计336 例。

1.2 纳入标准患者年龄16～69 岁，性别不限；符合中医肾风及西医IgAN 的诊断标准；中医分型标准参考IgAN 虚、瘀、风湿证辨证方案（王永钧教授提出的五型辨证方案）[2]；行肾穿刺活检术后的首诊患者；病案资料齐全的患者，即完整记载患者的基本资料、临床症状、舌象、脉象、辨证分型、用药情况、病情变化、相关并发症等内容的病案资料；中药水煎服，每天1 剂，分2 次服药；西医疗效标准：完全缓解定义为24 h 尿蛋白＜0.3 g/L，血肌酐稳定；部分缓解定义为24 h 尿蛋白减少≥50%，血肌酐稳定，但未完全缓解。中医疗效标准：参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》。显效：中医临床症状、体征明显改善，中医证候积分降低≥70%；有效：中医临床症状、体征明均有好转，中医证候积分降低≥30%。

1.3 排除标准诊断不明确，继发性IgAN，接受肾移植或透析的患者；患有心脑血管系统疾病、恶性肿瘤等严重原发病或者精神病患者；怀孕或哺乳期的患者；信息不完整的病案。

2 研究方法

2.1 信息采集收集整理朱彩凤教授门诊符合纳入标准的患者病案资料，提取原始病案中的处方信息，并进行规范化处理，通过Epi-Data 软件，建立相关数据库，采用双人录入法，对数据库进行自动和人工核查，导出数据库资料。

2.2 规范标准IgAN 诊断标准参照王海燕主编的《肾脏学》，病理类型按牛津分型（MEST-C）。中药名称的规范主要参照《中华人民共和国药典》（2020 版）。肾风病诊断标准：参照《中医诊疗方案》和《22 个专业95 个病种》中IgAN 的诊断标准。

2.3 分组标准根据患者是否服用激素和（或）免疫抑制剂分为2 组。A 组：联合服用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂+中药治疗；B 组：不使用糖皮质激素或免疫抑制剂，仅单纯中药治疗，或加用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）药物控制蛋白尿者。

2.4 统计学方法

2.4.1 用药、功效、四气五味、归经频次统计采用Microsoft Excel 2017 中的相关函数对纳入方剂的中药名称、功效类别、性味归经进行频数统计，并绘制相关表格及雷达图。

2.4.2 关联规则分析运用SPSS Modeler 18.0，使用Apriori 算法进行关联规则分析，探究药物间的相关性，设置“支持度”“置信度”作为筛选标准，并绘制关联规则表。

2.4.3 复杂系统熵聚类方法分析运用SPSS Statistics 25 及中医传承计算平台3.0，选取部分高频药物，采用复杂系统熵聚类、kmeans 算法及回归模拟，得到谱系图，提出核心药物组方。

3 结果

3.1 中药功效频次统计见表1。对于纳入的336 张处方进行中药功效统计，结果发现补虚类中药使用频率最高，高达1 610 次，其次为清热药、活血化瘀药、利水渗湿药、消食药及祛风湿药等。A 组（178 首处方）和B 组（158 首处方）药物分布接近，滋阴清热药物A 组多于B 组，祛风湿药物B 组多于A 组。

表1 中药功效频次统计

3.2 中药四气五味、归经频次统计见图1。统计中药的性味归经，结果显示四气中频次最高的是温性1 829 次，其次为寒性1 786 次、平性961 次等。五味中频次最高的是甘味3 580 次，其次为苦味1 992 次、辛味1 430 次等。归经中频次最高的是肝经3 107 次，其次是脾经2 390 次、肾经1 725 次等。2 组间四气五味、归经比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 中药四气五味、归经频次统计雷达图

3.3 2 组证候分布见表2。朱教授将IgAN（肾风）的本证分为肾气阴两虚证、风湿扰肾证、肾络瘀痹证，合并证包括湿热证、风热证。A 组风湿扰肾证比例明显高于B 组（P＜0.05）。

表2 2 组证候分布%

3.4 用药频次分析见表3～4。分组用药统计显示，在336 首处方中，A 组共有178 首处方，统计111 种中药，使用频次超过25 次的药物有33 种；B组共有158 首处方，统计出104 种中药，使用频次超过23 次的药物有35 种。结果可见黄芪、薏苡仁、当归、焦山楂、落得打、川芎、白花蛇舌草等均为2 组使用频率较高的中药，不同的是，祛风湿药例如白花蛇舌草、半枝莲、忍冬藤、徐长卿等，清热药物蒲公英、金银花等，B 组较A 组使用频率高。养阴药例如天冬、麦冬、女贞子、墨旱莲等，A组较B 组使用频率高。

表3 A 组服用激素/免疫抑制剂患者的高频药物统计

表4 B 组不服用激素/免疫抑制剂患者的高频药物

3.5 关联规则分析见表5～6、图2～3。对高频药物进行关联规则分析，分别得到核心药物组合关联规则。设置支持度＞70%，置信度＞80%，结果可见2 组多数药对高度重合，表现为黄芪与落得打、黄芪与太子参、川芎与当归、当归与黄芪等组合，但B 组增加了白花蛇舌草与半枝莲、白花蛇舌草与白茅根的组合。

图2 A 组关联规则网络图

表5 A 组关联规则分析（置信度＞80%）

表6 B 组关联规则分析（置信度＞80%）

3.6 复杂系统熵聚类分析见表7。选取2 组高频药物，基于复杂系统熵聚类算法，分别提取出5 个核心组方，结果可见2 组有益气养阴、行瘀消癥、养血健脾、补肾固精、滋阴凉血的共性，此外B 组中还具有祛风除湿、宣上清下的组合。

表7 A、B 组聚类核心组方

4 讨论

朱彩凤教授传承并创新了国医大师王永钧教授治疗肾风病思想，认为IgAN 符合中医肾风病特点。肾风中西医结合创新理论的核心内容是免疫炎症启动系膜细胞活化（风湿扰肾）导致肾脏固有细胞损伤（致虚）及细胞增殖、基质增多、微血管硬化（致瘀），因此“虚”“瘀”“风湿”是病程中的三大特点[3]。此外，朱教授还兼顾其他并发症，临床上常以古方为基石，化繁为简，擅用药对，剂量考究。笔者运用数据挖掘的方法，科学系统地分析了朱教授治疗肾风病的中医学术思想。

4.1 益气养阴、固本培元IgAN 起病隐匿，病程冗长，蛋白尿、血尿是基本临床表现，而蛋白质和红细胞等精微物质属于阴血范畴。《素问·六节脏象论》：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”肾为先天之本，肾虚则不能固摄，精微物质从尿中漏出。脾为后天之本，若脾不升清，精气下陷则出现蛋白尿。长此以往，又加重脾肾两虚。因此虚证贯穿疾病的始终，对几乎所有患者，朱教授均会使用补益药，因此补益药位于频次首位；固本的重点是调补脾肾，因而选用的药物多归脾肾经。虚证主要分脾肾气虚及肾阴亏虚，病久可致阳虚，偏气虚者，朱教授多选用黄芪、党参等精简平和之品，从关联规则看，黄芪为诸方之君药，大补脾肺之气，又能生津养血、利尿消肿。偏阴虚时，治以黄芪二至丸或加用麦冬、天冬、太子参之品。阳虚时，加用淫羊藿、杜仲、牛膝之品。

根据是否使用激素免疫抑制剂，朱教授认为需分而论之，从核心组方来看，使用激素的患者，其阴阳平衡被打破，中医学认为激素属“纯阳”之品，体内自身的生理剂量激素是保持人体阴阳平衡的“少火”，少火生气，而大剂量激素好比“壮火”，壮火食气[4]，易耗伤气阴，此时阳偏盛导致阴虚火旺，如《素问·六微旨大论》曰：“亢则害，承乃制。制则生化，外列盛衰，害则病乱，生化大病。”对此朱教授更加顾护阴液。故在激素足量诱导阶段，朱教授常用女贞子、墨旱莲、生地黄、牡丹皮等滋阴清热。在激素撤减阶段，由于长时间使用激素，阴损及阳，导致肾阴阳两虚，朱教授逐渐加用补肾药、补阳药如淫羊藿、杜仲、牛膝、桑寄生等来平衡阴阳。停用激素阶段，患者往往正气亏虚，加黄芪、太子参、天冬、麦冬扶助正气、益气养阴。

4.2 行瘀消癥、活血通络IgAN 患者多因泡沫尿、血尿而就诊，病程早期医者运用传统中医四诊合参的辨证体系常出现轻度虚证甚至“无证可辨”的情况，故在宏观辨证收效甚微时，肾活检病理展示的微观辨证更能提供血瘀程度的证据，如病理出现新月体的形成、毛细血管堵塞、肾小球硬化等，都是不同程度瘀血证的表现。且“久病必瘀”“久病入络”，导致气虚血瘀，患者可出现面色黧黑、肌肤甲错、脉涩、或舌有瘀点、瘀斑，出现脉络瘀阻证的显证。

朱教授对于是否使用激素的患者，合并瘀证者，均治以活血化瘀法，药物组合可见丹参、赤芍等。川芎和当归合用，使气血运行通畅，二药既能改善微循环，又可以调节免疫[5]。朱教授认为王清任的补阳还五汤具有行瘀消癥之功，化裁成黄芪、丹参、赤芍、莪术、落得打、地龙之方，此方力达肾脏局部之癥积。根据现代药理学显示，莪术、落得打均有抗肾脏纤维化作用[5]。

4.3 祛风除湿、分而治之在肾风的标实证中，风湿扰肾证位居之首。风性开泄，客于少阴，湿性趋下，风湿合邪，扰动肾关，蛋白尿、红细胞尿溢甚。而肾主水液运化，一旦失职，则出现尿少、水肿等。研究表明，祛风湿药可显著提高IgAN 疗效，改善预后[6-7]。A 组风湿证显著多于B 组，反而B 组中使用忍冬藤、半边莲、半枝莲此类祛风湿药物较多，这是因为朱教授认为激素有明显抗炎及免疫抑制的作用，胜于祛风湿中药，因此对A 组处于疾病活动期的患者，直接使用激素，无须叠加祛风湿中药，更重视中药对激素的增效减毒作用。B 组不使用激素者，朱教授首先直接使用祛风湿药物，其能祛风除湿、通痹利水，以直达病所，阻断病机。祛风湿药具有类免疫抑制样作用，起效可能比西药慢，但给患者带来的不良反应却远比西药小[8]。主要有徐长卿、雷公藤等，由于雷公藤煎剂的毒性，目前临床主要使用雷公藤多甙片，药理研究表明，雷公藤具有抗肾脏炎症因子、抗免疫作用，广泛用于风湿免疫性疾病及肾炎、肾病综合征[9]。《生草药性备要》言徐长卿“浸酒要药，能除风湿，最效”。徐长卿有祛风除湿、行气活血、解毒消肿之功，单味中药可改善高血压，内外风同治[10]。

4.4 宣上清下法朱教授认为除外“虚”“瘀”“风湿”在IgAN 中的主导作用，在疾病发展过程中，IgAN 患者容易合并风热证及湿热证。外感风热则咽喉肿痛，下焦湿热则出现热淋涩痛，在现代医学中常为扁桃体及肠道、泌尿道等黏膜感染，可加重“风湿扰肾”，久之致虚、致瘀，不利于IgAN 患者的预后。朱教授认为首先应急则治其标，因此在临证上，朱教授常予金银花、黄芩、大力子宣上焦之热，白花蛇舌草、败酱草、蒲公英清热利湿，清下焦之热。还有凉血止血之白茅根与清热祛风解毒之半枝莲，增强清热祛风止血之功。此次研究中，发现B 组患者中，风热及湿热比例明显升高，因此B组中多见白花蛇舌草、金银花、蒲公英、忍冬藤等清热解毒、宣上清下之品。进一步的关联规则分析显示白花蛇舌草与多种药物组合，共奏清热除湿、活血止痛之功。而现代药理学也显示白花蛇舌草总黄酮具有增强机体免疫功能，可刺激网状内皮系统增生，增强吞噬细胞活力而抗菌消炎[11]，改善IgAN患者的黏膜免疫反应。

4.5 重视顾护胃气在药物的关联中，薏苡仁较多见，薏苡仁甘、淡，补益的同时还能燥脾湿，是补脾除湿的良品。朱教授认为此药与黄芪相配伍，健脾益气，同时利水渗湿、消除下肢水肿。同时高频关联及核心组方中均可见其与焦山楂相配伍，二者能健脾和胃、顾护胃气，并可减少激素免疫抑制剂对消化道的刺激作用。

4.6 固涩塞流朱教授常用“水陆二仙丹”之金樱子、芡实。两药配伍，使肾气得补，精关自固，从而减少精微物质下泄。临床少量无症状蛋白尿患者，可在补肾健脾、祛风除湿之治疗原则上加用此方，以收敛固涩，可减少尿蛋白漏出[12]。

本研究运用了数据挖掘的方法，对朱教授治疗IgAN 的中医用药规律及中西医诊疗经验进行了较为客观的探究。朱教授治疗IgAN 重视益气养阴、固本培元，行瘀消癥、活血通络贯穿其中，祛风除湿，分而治之；宣上清下，改善损伤；重视顾护胃气，兼用固涩塞流。然而，由于此次分析仅针对初次就诊的患者进行了收集，并且其临床处方数量有限，因此对于病程中可能出现的变化和并发症等方面的挖掘并不充分。