温肾蠲痹汤联合柳氮磺吡啶及康复功能训练治疗强直性脊柱炎临床研究

2024-01-30王爱英孟珊刘亚婧季中蕾陈萍

新中医 2024年2期

王爱英，孟珊，刘亚婧，季中蕾，陈萍

潍坊医学院附属医院，山东潍坊 261041

强直性脊柱炎（AS）是一种血清阴性脊柱关节病，由自身免疫介导的炎症反应引发，本病的发生可能与遗传、受凉、感染、外伤等因素有关。AS 后期脊椎融合、关节强直、胸廓畸形、肺功能下降，会严重影响患者的日常生活。红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-23（IL-23）高表达，以及辅助性T 细胞17（Th17）、调节性T 细胞（Treg 细胞）失衡是AS 发生、发展的重要原因。柳氮磺吡啶可抑制前列腺素和炎症介质白三烯合成，发挥抗风湿、调节免疫作用，减缓关节软骨和肌腱韧带的损害速度，控制AS 病情进展[1]。AS 归属于中医学骨痹、腰尻痛、肾痹、龟背、竹节风等范畴，中医学认为，本病病机为肾阳虚衰，温煦失职，督脉失养。肾主骨、生髓，脊柱为督脉循行所在，肾虚督寒为本病的常见证型，治疗应以补肾强督为主。温肾蠲痹汤为潍坊医学院附属医院院内自拟方，由《备急千金要方》中的独活寄生汤化裁而来，主治肝肾两亏、气血不足引起的风寒湿痹。在原方中加入五加皮、狗脊、雷公藤等补肾温阳、祛风除湿之品，可温补肾阳、强筋健骨、祛风除湿。本研究观察温肾蠲痹汤联合柳氮磺吡啶及康复功能训练治疗肾虚督寒型AS 的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参照《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》[2]制定。①下腰背痛，病程≥3 个月，活动后疼痛减轻。②双侧骶髂关节炎为Ⅱ～Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎为Ⅲ～Ⅳ级。（Ⅰ级：可疑变化；Ⅱ级：轻度异常，可见局部硬化，关节间隙基本正常；Ⅲ级：明显侵蚀、硬化，关节间隙增宽或狭窄；Ⅳ级：完全性强直）。③腰椎前后、左右侧屈活动受限。④胸廓活动度≤2.5 cm。满足②，且同时存在①③④中任意1 项即可确诊。

1.2 辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]中AS 的辨证标准辨为肾虚督寒证。主症：腰背部、髋关节、臀部疼痛，晨僵，脊柱强直；次症：畏寒喜暖，得温痛减，腰酸膝软，小便清长，大便稀溏；舌脉象：舌淡暗或淡胖、苔薄白，脉沉弦或细迟。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；年龄18～60 岁；病程＞3 个月；参与研究前4 周内未进行AS相关治疗。

1.4 排除标准妊娠期或哺乳期妇女；合并有心、脑、肝、肾或其他系统严重病变；恶性肿瘤患者；精神疾病患者。

1.5 剔除标准未按照治疗方案执行完整的周期康复及药物治疗者；治疗期间因各种原因不愿继续接受治疗者。

1.6 一般资料选取2021 年11 月—2023 年5 月在潍坊医学院附属医院治疗的60 例肾虚督寒型AS 患者，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组30 例。2 组均完成研究，无剔除。对照组男12 例，女18 例；年龄18～54 岁，平均（35.14±12.67）岁；病程0.5～19 年，平均（5.22±1.32）年。观察组男14 例，女16 例；年龄20～59 岁，平均（36.23±13.18）岁；病程0.5～23 年，平均（5.34±1.58）年。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经潍坊医学院附属医院医学伦理委员会批准（审批号wyfy-2022-ky-081）。

2 治疗方法

2.1 对照组给予柳氮磺吡啶肠溶片（上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31020557）联合康复功能训练治疗。柳氮磺吡啶肠溶片口服，每次1.5 g，每天2 次。呼吸训练：膈式呼吸、缩唇呼吸、身体姿势练习、胸廓活动度训练、配合躯体动作的呼吸运动。脊柱活动度训练：颈椎行“米”字操，即用头颈部写“米”字，活动颈椎各关节；胸椎行旋肩转体运动，即双手心向下交叉放在对侧肩膀上，肘关节与肩部平齐，颈项部向两侧最大限度旋转；腰椎行腰椎旋转运动，取仰卧位，双上肢置于躯干两侧，双肘、髋、膝关节屈曲，上半身缓慢左转，下半身右转，交替进行；胸廓锻炼，一侧前臂放在门框或墙边，腰背部挺直，躯干尽量向前倾，尽力做“推”的动作；组合训练，做“小燕飞”“猫式伸展”等动作，增加脊柱活动度及灵活性，提高四肢协调性及平衡性，增强颈肩、腰背、臀部肌群力量。呼吸训练及脊柱活动度训练每天练习2 次，每次做3～5 组，运动时间20～40 min。做动作时肌肉关节应有牵伸的感觉，训练应在经验丰富的治疗师指导下进行，确保患者动作标准、规范。遵循循序渐进、持之以恒的原则，切忌暴力强行拉伸。治疗12 周。

2.2 观察组在对照组基础上联合温肾蠲痹汤治疗。处方：狗脊、桑寄生各20 g，五加皮、白芍、怀牛膝、熟地黄各15 g，独活12 g，雷公藤、杜仲、当归各10 g，甘草6 g。水煎取汁，每剂400 mL，早晚餐后分服，每次200 mL。治疗1 周后复诊，以后每2 周复诊1 次，根据病情调整处方。治疗12 周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②中医证候评分。按症状无、轻度、中度、重度，主症分别计0、2、4、6 分，次症分别计0、1、2、3 分。总分0～33 分，分数越高代表症状越严重。③腰背痛程度。采用视觉模拟评分法（VAS）评价，画1 条10 cm 长的横线，1 cm 代表1 分，0 分为无痛，10 分为难以忍受的剧烈疼痛。分数越高表示疼痛越剧烈。④疾病活动指标。强直性脊柱炎疾病活动性指数（BASDAI）参考文献[4]评价，对患者参与研究前1 周内的疲劳、脊柱疼痛、外周关节肿痛、肌腱压痛、晨僵时间和晨僵程度6 个项目进行评分，采用VAS 法计为0～10 分，分值越高表示病情活动度越高。强直性脊柱炎功能指数（BASFI）参考文献[5]评价，采用VAS 法对转身、屈身、穿衣梳理、起立、行走等10 项日常生活问题评分，满分10 分，分数越高提示病情越重。⑤脊柱功能。比较2 组枕墙距、指地距、Schober 试验、胸廓活动度。枕墙距为靠墙站立时枕骨结节与墙面的距离；指地距为两膝伸直弯腰时指尖与地面的距离；Schober 试验为站立时，分别标记双髂后上棘连线中点下方垂直5 cm、上方垂直10 cm 位置，记录双膝直立躯干前屈时上述2 个标记点增加的距离；胸廓活动度为第四肋间测量深吸气和深呼气的胸围差。⑥实验室指标。采用全自动血沉仪检测红细胞沉降率（ESR），采用酶联免疫吸附试验法检测血清CRP、TNF-α 水平，通过实时定量逆转录PCR 法测定外周血单核细胞（PBMCs）中IL-23 mRNA、IL-17 mRNA 表达水平，通过流式细胞术测定Th17、Treg细胞的分布情况及比值。

表1 2 组临床疗效比较例

3.2 统计学方法采用SPSS23.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准治疗12 周后，参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]制定。临床痊愈：主要症状基本消失，TNF-α、ESR、CRP 恢复正常或基本正常，中医证候评分降低≥95%；显效：主要症状明显改善，中医证候评分降低70%～94%，TNF-α、ESR、CRP 接近正常；有效：主要症状好转，中医证候评分降低30%～69%，TNF-α、ESR、CRP 水平下降；无效：不符合上述标准。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，观察组总有效率93.33%，高于对照组80.00%，差异有统计学意义（χ2=5.639，P=0.043＜0.05）。

4.3 2 组治疗前后中医证候、腰背痛、BASDAI、BASFI 评分比较见表2。治疗前，2 组中医证候、腰背痛、BASDAI、BASFI 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候、腰背痛、BASDAI、BASFI 评分均较治疗前降低，观察组中医证候、腰背痛、BASDAI、BASFI 评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

4.4 2 组治疗前后枕墙距、指地距、Schober 试验、胸廓活动度比较见表3。治疗前，2 组枕墙距、指地距、Schober 试验、胸廓活动度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组枕墙距、指地距均较治疗前减小，Schober 试验、胸廓活动度均较治疗前增大，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组枕墙距、指地距均小于对照组，Schober 试验大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后胸廓活动度组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表>2 2 组治疗前后中医证候、腰背痛、BASDAI、BASFI 评分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

表3 2 组治疗前后枕墙距、指地距、Schober 试验、胸廓活动度比较（）cm

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.5 2 组治疗前后TNF-α、ESR、CRP 水平比较见表4。治疗前，2 组TNF-α、ESR、CRP 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组TNF-α、ESR、CRP 水平均较治疗前降低，观察组TNF-α、ESR、CRP 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后TNF-α、ESR、CRP 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.6 2 组治疗前后IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Treg、Th17/Treg 水平比较见表5。治疗前，2 组IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Treg、Th17/Treg 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Th17/Treg 水平均较治疗前降低，Treg 水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Th17/Treg水平均低于对照组，Treg 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2 组治疗前后IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Treg、Th17/Treg 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

5 讨论

AS 是慢性进展性免疫系统炎症，主要表现为疼痛、运动感觉功能障碍、脊柱胸廓畸形和心肺功能下降，目前尚无根治方法。临床治疗目标主要是减轻症状、维持脊柱及胸廓活动度、延缓疾病进展。柳氮磺吡啶因其抗菌、抗风湿作用被广泛应用于临床治疗AS，但该病的发生、发展与机体免疫反应密切相关，单纯应用柳氮磺吡啶效果不够理想[6]。康复功能训练在AS 治疗中占据重要地位，包括规律性呼吸训练配合脊柱活动度训练，训练原则以后伸运动为主。训练目的是保持脊柱活动度，维持躯干平衡和协调能力，避免胸廓活动度降低引起呼吸功能下降，防止因失用、废用导致的骨质疏松和肌肉萎缩。

AS 临床以肾虚督寒型多见。本病病因病机为肾督阳气不足，督脉空虚，风、寒、湿诸邪入侵，痹阻肾督，经气不畅，气血壅滞。督脉空虚，筋脉、骨骼失养为AS 发病根本，风、寒、湿诸邪侵袭为其标。肾阳不足，阳虚寒凝，寒则痛甚，故见脊背疼痛。治以补肾强督、蠲痹通络、强健腰膝为主，配以活血化瘀、舒筋活络之品，早中期配合祛风除湿，晚期宜化痰散瘀。温肾蠲痹汤中，狗脊、五加皮均为温补之品，入肝、肾经，共为君药，发挥温补肾阳、强筋健骨、通调督脉、祛风除湿之效。独活、桑寄生、雷公藤、杜仲共为臣药。独活祛风除湿、通痹止痛，为治风湿痹痛要药，风、寒、湿痹无论病程长短均可应用；桑寄生补肝肾、强筋骨，尤善治顽痹；雷公藤祛湿通络、活血止痛，为强力抗风湿药；杜仲可补肝肾、强筋骨。熟地黄、当归、白芍、怀牛膝共为佐药。熟地黄补阴益精，防君药之燥烈，又寓“阴中求阳”之意；当归、白芍、怀牛膝养血活血，白芍伍用甘草可柔肝缓急、舒筋止痛。甘草为使药，调和诸药。诸药合用，以补肾温阳、强壮筋骨为主，兼祛风、寒、湿邪，辅以补益气血。药理学研究表明，狗脊的不同炮制品均可影响细胞因子和炎性因子表达，抑制慢性炎症反应[7]。五加皮中的正丁醇提取物能提高单核巨噬细胞吞噬功能，提高血清抗体浓度，发挥抗炎、镇痛作用，对急慢性炎症反应均有明显的抑制作用[8]。独活提取物可抑制氧化酶，发挥抗炎、祛风湿效果，独活挥发油能抑制关节软骨退变，减少滑液炎性介质分泌，减缓对软骨细胞的破坏[9]。桑寄生中的黄酮类物质可通过抑制细胞免疫和体液免疫发挥抗炎、镇痛、保护神经作用[10]。雷公藤含有的雷公藤多苷有抗炎、调节免疫之效，并能抑制成骨细胞的繁殖及分化，减少胶原蛋白产生[11]。杜仲提取物有免疫调节作用，还可调节骨代谢，增加骨密度，抑制骨吸收，发挥增强骨质作用[12]。

本研究结果显示，治疗后，观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），中医证候、腰背痛、BASDAI、BASFI 评分均低于对照组（P＜0.05）。提示温肾蠲痹汤联合柳氮磺吡啶及康复功能训练治疗肾虚督寒型AS 的临床疗效较好，可有效缓解患者的临床症状。治疗后，观察组枕墙距、指地距均小于对照组（P＜0.05），Schober 试验大于对照组（P＜0.05），胸廓活动度组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示温肾蠲痹汤联合柳氮磺吡啶及康复功能训练可有效改善脊柱活动度，缓解脊柱痛，降低脊柱活动障碍对日常生活的负面影响。胸廓活动受限主要为AS 发展至胸椎所致，康复功能训练可有效改善此症状，2 组均进行了康复功能训练，因此组间比较无明显差异。ESR 和CRP 可反映AS 患者机体炎症反应程度[13]。TNF-α 是活化的巨噬细胞分泌产生的细胞因子，可抑制AS 患者间充质干细胞成骨分化，可反映机体炎症发应程度[14]。ESR、CRP、TNF-α 可反映AS 病情进展，用于评估诊疗方案的效果。Th17 可分泌IL-17、IL-23、TNF-α 等多种炎症因子，IL-17、IL-23、Th17 在AS 患者外周血中呈现高表达，可导致AS 发生、发展，三者在引起炎症的同时，还影响成骨细胞及破骨细胞的分化和增殖，造成骨代谢异常[15]。Th17、Treg 细胞处于动态平衡状态，可维持正常的免疫应答，两者比例失衡可引起免疫损伤[16-17]。检测Th17、Treg 细胞有助于对AS 活动度进行监测，对临床诊断和治疗有重要意义[18]。治疗后，观察组TNF-α、ESR、CRP、IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Th17/Treg 水平均低于对照组（P＜0.05），Treg水平高于对照组（P＜0.05）。说明温肾蠲痹汤联合柳氮磺吡啶及康复功能训练治疗肾虚督寒型AS 可减轻机体的炎症反应程度。

综上所述，温肾蠲痹汤联合柳氮磺吡啶及康复功能训练治疗肾虚督寒型AS 的临床疗效较好，可更好缓解脊柱痛症状，改善脊柱活动度，降低炎症指标水平，抑制疾病活动，值得临床推广和应用。