依洛尤单抗联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床研究

常虹，李雁翔，王琳，吴小玉

天津市北辰医院 神经内科，天津 300400

急性脑梗死具有高发病率和死亡率的特点，是较常见的神经系统疾病[1]。该病的诊断主要以临床表现结合影像学检查为主，但发病时间不确定、症状不典型、影像学检查延迟或阴性患者的诊断仍较为困难[2]。寻找急性脑梗死超早期的生物学标志物，有助于缩短血管再通时间，改善患者预后[3]。动脉粥样硬化被认为是急性脑梗死的主要病因，并且大动脉粥样硬化型急性脑梗死的死亡率和复发率较高，Fazekas 量表评分为重度的患者，提示血脑屏障严重破坏，静脉溶栓可能预示着出血转化的发生，严重危害急性脑梗死患者的健康[4]。阿替普酶是血栓溶解药，能激活血栓中的纤溶酶原，并溶解栓塞血管部位的纤维蛋白，从而达到解离血栓的作用[5]。依洛尤单抗是调脂药，可降低血管内丝氨酸蛋白酶水平，达到有效强化调脂的作用[6]。为此，本研究采用依洛尤单抗联合阿替普酶静脉溶栓治疗大动脉粥样硬化性、Fazekas 量表评分为重度的急性脑梗死患者，取得了较好的临床疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月—2022 年11 月天津市北辰医院脑神经科收治的112 例大动脉粥样硬化性、Fazekas 量表评分为重度的急性脑梗死患者，其中男性51 例，女性61 例；年龄56～79 岁，平均年龄为（66.45±7.58）岁；身体质量指数（BMI）23.91～29.43 kg/m2，平均（25.44±7.58）kg/m2；合并症：高血压病61 例，冠心病38 例，糖尿病13 例。本研究经过天津市北辰医院伦理委员会批准（BCYY-20-05）。

纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]诊断标准；经CT/MR 检查证实，发病至入院时间≤4.5 h；家属签订知情同意书；同时满足病因为大动脉粥样硬化且Fazekas 量表评分为重度。

排除标准：《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》静脉溶栓禁忌证患者；对本研究药物或其中成份过敏者；患有免疫性疾病者；既往脱髓鞘、视神经脊髓炎等神经免疫性疾病患者；颅内出血者。

1.2 药物

注射用阿替普酶由 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG 生产，规格50 mg/支，产品批号202005029、202 112018；依洛尤单抗注射液由Amgen Manufacturing,Limited (AML)生产，规格1 mL∶140 mg，产品批号202006011、202208017。

1.3 分组和治疗方法

按随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，每组各56 例。其中对照组男性26 例，女性30例；年龄为56～73 岁，平均年龄为（66.18±8.26）岁；BMI 23.91～29.43 kg/m2，平均（25.51±6.08）kg/m2；合并症：高血压病31 例，冠心病18 例，糖尿7 例。治疗组男性25 例，女性29 例；年龄为59～79 岁，平均年龄为（66.29±6.40）岁；BMI 23.35～28.79 kg/m2，平均（25.68±5.49）kg/m2；合并症：高血压病30 例，冠心病20 例，糖尿病6 例。两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组患者给予注射用阿替普酶，按照0.9 mg/kg计算，最高剂量不超过90 mg，总剂量的10%静脉慢推1 min，其余90%药物静脉点滴1 h。治疗组在对照组的基础上皮下给药依洛尤单抗注射液，140 mg/次，1 次/2 周；溶栓过程中动态监测心率、血压等情况，24 h 后进行头颅CT 检查（脑内无出血）。两组用药2 周观察治疗情况。

1.4 临床疗效评价标准[8]

显效：治疗后，患者症状（偏侧肢体无力、吞咽异常等）基本消失，治疗2 周的美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分为0 分，血脂水平趋向正常。有效：治疗后，患者口角歪斜、偏侧肢体麻木等症状有所缓解，治疗2 周的NIHSS 评分比发病时NIHSS 评分减少≥4 分，血脂水平有所改变。无效：治疗后，患者临床症状无好转迹象，有患者病情加重。

1.5 观察指标

1.5.1 症状缓解时间 治疗期间，观察患者偏侧肢体无力、口角歪斜、吞咽异常、偏侧肢体麻木症状缓解情况，并记录相应缓解时间。

1.5.2 血脂指标 检测前12 h 禁食禁水，在晨时抽取患者静脉血3 mL，采用美国飞利浦4160 型全自动生化分析仪测定总胆固醇（TC）、三酯甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）水平，遵照试剂标准严格操作。

1.5.3 血清炎性因子 于治疗前后采集患者肘部静脉血5 mL，并进行离心机分离后采用酶联免疫吸附法测定神经损伤100β 蛋白（S100β）、血清细胞间黏附因子-1（ICAM-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，按照实验试剂盒标准进行操作。

1.6 不良反应观察

在治疗过程中，记录所有患者发生药物不良反应情况，包括肝功能异常、牙龈出血、脑出血、皮疹等。

1.7 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件，计数资料用χ2检验，以百分比表示；计量资料用t检验，以表示。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率是92.86%，显著高于对照组的80.36%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组症状缓解时间比较

治疗后，治疗组偏侧肢体无力、口角歪斜、吞咽异常、偏侧肢体麻木缓解时间均显著短于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组症状缓解时间比较（ ）Table 2 Comparison on symptom remission time between two groups ()

表2 两组症状缓解时间比较（ ）Table 2 Comparison on symptom remission time between two groups ()

与对照组比较：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs control group.

2.3 两组血脂水平比较

治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C 水平均较同组治疗前显著降低，而HDL-C 水平显著升高（P＜0.05）；治疗后，治疗组患者血脂水平改善优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血脂水平比较（ ）Table 3 Comparison on blood lipid levels between two groups ()

表3 两组患者血脂水平比较（ ）Table 3 Comparison on blood lipid levels between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 两组血清炎性因子比较

治疗后，两组S100β、ICAM-1、NSE、TNF-α水平均显著低于同组治疗前（P＜0.05）；且治疗后，治疗组S100β、ICAM-1、NSE、TNF-α 水平均显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清炎性因子比较（ ）Table 4 Comparison on serum inflammatory factors between two groups ()

表4 两组血清炎性因子比较（ ）Table 4 Comparison on serum inflammatory factors between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 两组不良反应比较

对照组发生肝功能异常2 例，牙龈出血1 例，皮疹1 例，不良反应发生率是7.14%；治疗组发生肝功能异常1 例，牙龈出血1 例，皮肤瘙痒1 例，不良反应发生率是5.36%；两组不良反应无差异。

3 讨论

急性脑梗死指脑部血液供应障碍所致的局部脑组织缺血、缺氧性坏死，从而出现相应神经功能缺损症状的疾病[11]。该病占脑血管病发病的60%以上，有效控制其危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常等）是预防急性脑梗死发生、发展和改善其预后的关键[12]。随着老龄化进程的加速，心血管疾病的患病率持续升高，血脂异常是心血管疾病的主要危险因素，高血脂状态刺激动脉内皮功能，从而导致动脉粥样硬化[13]。而大动脉粥样硬化性急性脑梗死的患病率、早期复发率及病死率均较高，且临床并发症也较多，因此对该病进行积极的预防与治疗至关重要[14]。另有研究证实，动脉粥样硬化是脂质代谢紊乱、慢性炎症等多种机制导致的进展性疾病，其中血脂中LDL-C 水平升高与动脉粥样硬化之间存在明确关系[15]。阿替普酶是重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂，对机体内的纤维蛋白有特异性亲和力，并有能促进降解纤维蛋白凝块、纤维蛋白原的作用[16]。依洛尤单抗属人单克隆免疫球蛋白G2，能迅速降低体内脂质水平，并充分调节脑内病变部位的脂质物质，降低脑血管疾病的发生[17-18]。

本研究结果显示，药物干预后与对照组比较，治疗组偏侧肢体无力、口角歪斜、吞咽异常、偏侧肢体麻木好转时间均显著缩短；治疗组TG、TC、LDL-C 水平降低更明显；治疗组治疗后HDL-C 水平较高，说明同时应用阿替普酶与依洛尤单抗治疗，能极大改善急性脑梗死患者肢体麻木、口角歪斜等症状，机体血脂水平得到较好调节。本研究结果显示，与对照组比较，治疗组药物干预后S100β、ICAM-1、TNF-α、NSE 水平均较低，说明运用阿替普酶与依洛尤单抗联合治疗，患者脑神经受损功能恢复加快，机体的炎性反应得到控制，整体机能好转加快。其中S100β 蛋白在血脑屏障破坏最严重时其水平升高，与病情进展有密切关系。ICAM-1 是细胞膜表面糖蛋白，水平升高可加重脑组织细胞损伤，并一同参与加重的机体炎症反应状态[19]。TNF-α是重要的炎症介质，其水平升高可促进急性脑梗死患者的疾病发展，从而加重疾病恶化。NSE 在脑神经元细胞发生坏死的过程中，被大量释放到细胞外，参与疾病的严重程度及变化[20]。在不良反应方面，两组患者均无脑出血并发症的发生。

综上所述，依洛尤单抗联合阿替普酶治疗急性脑梗死具有较好的临床疗效，可加快缓解患者的临床症状，并可有效调节患者血脂水平，降低机体炎症反应，值得借鉴应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突