1 例脑心通胶囊致迟发性腹型过敏性紫癜用药分析

何 芳，牟 燕，韩 毅△

（1. 山东省滨州市人民医院，山东滨州 256600； 2. 山东第一医科大学第一附属医院·山东省千佛山医院，山东济南 250014）

脑心通胶囊为活血类中成药，可降低血液黏稠度，抑制血小板凝聚，提高脑血流量等，通过多环节、多靶点发挥药效［1］。临床多与常规西药联合治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、脑梗死等气虚血滞、脉络瘀阻所致心脑血管疾病。临床常见不良反应主要累及胃肠系统，如胃部不适感、恶心、腹部不适感等，过敏性紫癜少见［2］。本研究中通过报道山东省千佛山医院（以下以“我院”代称）1 例脑心通胶囊致迟发性腹型过敏性紫癜，并检索相关文献，探讨其临床特点及不良反应风险因素，为临床安全使用该药提供参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，77 岁，因双下肢皮疹3 d，于2023年2月18 日收入我院皮肤科。患者2月6 日曾收治于我院冠心病科，诊断为“冠心病、不稳定型心绞痛、脑梗死”，于入院当日起服用吲哚布芬片（每次0.2 g），瑞舒伐他汀钙片（每次10 mg），雷贝拉唑钠肠溶片（每次10 mg），均为每日1 次。于2月11 日加用脑心通胶囊（陕西步长制药有限公司，国药准字Z20025001，批号为221051，规格为每粒0.4 g）每次1.2 g，每日3 次，以进一步改善心绞痛症状。2月15 日，患者双胫前皮肤出现数个针尖大小皮疹（为紫红色斑疹），压之不褪色，部分稍高出皮面，自觉皮损处阵发性轻度痒感、刺痛感，无发热、关节痛，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，考虑为服用上述西药的药品不良反应，患者自述继续服用脑心通胶囊（用法用量不变），自行停用其余药物。2月17 日，患者皮疹有加重倾向，皮损范围逐渐蔓延至大腿内侧及双上肢，且皮疹融合成片，伴阵发性腹痛，遂于我院皮肤科门诊就诊，予炉甘石洗剂对症治疗。2月18 日，患者自觉治疗效果欠佳，再次就诊于我院皮肤科，以“紫癜”收治入院。患者住院前用药情况见图1。否认高血压病、糖尿病、高脂血症、慢性支气管炎等相关病史；否认肝炎、结核等其他传染病及密切接触史；10年前行双眼白内障手术否认重大外伤、手术及输血史；未发现药物及食物过敏史；平日生活规律，否认吸烟、饮酒史。

图1 患者住院前用药情况汇总Fig.1 Summary of medication of the patient before hospitalization

入院体格检查示，心肺腹无明显异常。四肢皮肤可见散在多数紫红色淤点、淤斑，粟粒至豆粒大小，部分融合成片，部分稍高出皮面，压之不褪色，对称分布；未见鳞屑及抓痕，无血疱、坏死及渗出，皮损间皮肤正常，四肢关节未见明显红肿，无压痛，活动自如，双下肢无水肿。

辅助检查示，尿潜血+++，红细胞24/µL，D-二聚体1.51 mg/L，中性粒细胞百分比87.3%，淋巴细胞百分比10.9%，淋巴细胞0.620 × 109/ L，C 反应蛋白14.6 mg/L。血小板水平正常，无其他可疑致敏物局部接触史，皮损边界不清，压之不褪色，根据患者发病情况及皮疹特点，排除血小板减少性紫癜及接触性皮炎，诊断为过敏性紫癜。

入院诊断：紫癜；冠心病，不稳定型心绞痛；脑梗死；白内障术后。

2 治疗经过

入院后医师考虑为药源性过敏性紫癜可能性大，遂停用脑心通胶囊，换用复方甘草酸苷60 mL及维生素C 2 g+葡萄糖酸钙1 g静脉滴注，西替利嗪10 mg口服，均为每日1 次；同时予莫米松乳膏（每日1 次）、多磺酸粘多糖乳膏（每日2 次）对症治疗。2 d 后，患者皮疹较前有所消退，皮疹颜色变暗、浅，但仍间断出现单个散发皮疹，饮食尚可，睡眠欠佳，阵发性腹痛，但无发热等其他特殊不适，加予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 静脉滴注（每日1 次），2月23 日换为甲泼尼龙片12 mg（早）+8 mg（晚）口服（每日1次）。2月24日，患者腹痛加剧，大便1次，初为成形大便，后为稀水样血便，伴恶心，无呕吐，皮疹处无瘙痒、疼痛。急查血常规示白细胞计数10.63×109/L，中性粒细胞百分比86.1%，中性粒细胞数9.152×109/L，血小板计数239×109/L；凝血常规示D-二聚体4.69 mg/L；大便潜血阳性；艰难梭菌毒素和抗原检测无明显异常。腹盆腔CT 示升结肠及横结肠管壁增厚，周围脂肪间隙模糊，见条索状密度增高影，考虑结肠改变，结肠炎可能大。

根据患者下肢紫癜、腹痛及消化道出血等病情特点，考虑为严重的以皮肤紫癜首发的腹型过敏性紫癜，加予泮托拉唑40 mg 静脉滴注（每日1 次）对症治疗。2月26 日，患者腹痛症状仍反复出现，伴恶心，纳差，大便示有隐血，对其加予地衣芽孢杆菌活菌胶囊0.5 g，复方谷氨酰胺肠溶胶囊2 粒，均口服，每日3 次，停用甲泼尼龙片。2月27 日，四肢皮肤散在分布瘀点，颜色较浅，皮疹较前明显好转，停用西替利嗪。2月28 日复查血常规示，白细胞计数6.24 × 109/ L，中性粒细胞百分比81.9%，中性粒细胞数5.11×109/L，血小板计数194×109/ L。3月1日，患者未再出现腹痛、腹泻，四肢皮肤散在分布淤点、淤斑均消退，部分遗留淡褐色色素沉着斑，病情恢复良好，四肢关节未见明显红肿，无压痛，停用维生素C、葡萄糖酸钙、泮托拉唑、复方甘草酸苷、地衣芽孢杆菌活菌胶囊、复方谷氨酰胺肠溶胶囊，予以出院。

出院带药：复方甘草酸苷片（口服，每次50 mg，每日3次），泮托拉唑钠肠溶片（口服，每次40 mg，每日1次），莫米松乳膏（外用，每日1 次），多磺酸粘多糖乳膏（外用，每日2次）。

患者此次住院期间具体用药情况见图2。

图2 患者住院期间用药情况Fig.2 Medication of the patient during hospitalization

3 讨论

3.1 关联性评价

患者既往无皮肤疾病史及药物食物过敏史，因冠心病服用吲哚布芬、瑞舒伐他汀和雷贝拉唑，后加用脑心通胶囊进一步改善胸闷、憋气等症状，以脑心通胶囊治疗4 d 后双胫前皮肤出现紫红色斑疹，皮损处阵发性轻度痒感、刺痛感，患者自行停用前3种药物，继续服用脑心通胶囊，之后皮疹症状进行性加重，并伴有阵发性腹痛，而停用脑心通胶囊2 d 后，患者皮疹较前好转，停用6 d 后患者腹痛加剧和出现消化道出血。综合以上情况，考虑为迟发性腹型过敏性紫癜。

查阅上述4种药物的药品说明书，均未发现过敏性紫癜相关药品不良反应。另外，通过查阅世界卫生组织药品不良反应的数据库（VigiAccess 网站）发现，截至2023年2月，共收录吲哚布芬、瑞舒伐他汀、雷贝拉唑发生皮肤不良反应108 例、7 045 例、260 4 例，分别包含紫癜19 例、34 例、12 例。检索PubMed、中国知网和万方数据库，查阅4种药物与过敏性紫癜的相关性，截至2023年2月，仅发现国外瑞舒伐他汀相关的累及结肠及小肠的过敏性紫癜病例1例［3］和国内脑心通致过敏性紫癜病例1例［4］。结合以上数据，采用诺氏评估量表［5］对患者服用的4种药物与出现过敏性紫癜的因果关系进行评分。

吲哚布芬、雷贝拉唑、瑞舒伐他汀，评分均为1分或2 分，评定为“可能有关”，联系相对弱。而脑心通评分为6 分，提示患者出现严重腹型过敏性紫癜很可能与服用该药有关。

3.2 过敏性紫癜临床特点

过敏性紫癜是常见的血管变态反应性出血性疾病。其直接病因常难确定，可能与感染、食物、药物等多种因素有关，且发病机制目前尚未完全阐明［6］。其中由药物引发的过敏性紫癜，常出现在用此类药物（如异烟肼、雷尼替丁、水杨酸类制剂等）治疗某种原发病的过程中［7］。过敏性紫癜临床主要表现为皮肤紫癜、黏膜出血，也可伴皮疹、关节痛、腹痛等。根据临床表现，过敏性紫癜分为单纯型、关节型、腹型、肾型及混合型，单纯型最常见，主要表现为皮肤紫癜［8］。腹型紫癜主要表现为腹痛，可伴恶心、呕吐，腹泻、便血，大部分腹型紫癜患者皮肤紫癜症状出现于腹痛之前。本案例中，根据患者的发病特点及临床表现，排除血小板减少性紫癜及接触性皮炎，符合过敏性紫癜诊断，且考虑为严重腹型过敏性紫癜。

3.3 脑心通药品不良反应风险因素分析

脑心通基于补阳还五汤化裁而得。其中，黄芪为君药，益气活血；地龙、水蛭、全蝎为臣药，通经透络；当归、川芎、丹参等活血化瘀药为佐药，辅助疏通瘀阻；桑枝、桂枝、牛膝为使药，温经通脉［9］。组方中水蛭有小毒，全蝎有毒。目前发现，水蛭的不良反应表现，轻者出现口干、便秘、乏力，重者出现恶心、呕吐、剧烈腹痛甚至昏迷等。全蝎不良反应表现，轻者头痛、心慌、血压升高，严重者血压突然下降，呼吸困难甚至呼吸麻痹等［2］。脑心通胶囊作为复方制剂，组方中成分复杂，药理作用不明确［10］，且含有毒成分，加之药材的来源和提取过程的差异，均可能是该不良反应发生的原因。

3.4 临床用药安全及防范建议

脑心通胶囊具有抗血小板聚集、抗血栓、抗炎、抗动脉粥样硬化等药理作用［11-14］，主要用于治疗脑梗死、冠心病等缺血性心脑血管疾病，且常与抗血小板聚集药物联用。该药药品说明书［15］仅提示“使用本品后可能会出现恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、腹部不适、便秘、口干、头晕、头痛、皮疹、瘙痒、心悸、呼吸困难、潮红、过敏反应等”。国内报道脑心通致过敏性紫癜病例仅1 例，目前该不良反应未收入药品说明书中。该报道病例中，患者服用脑心通1 h 后即出现全身皮肤可见散在的米粒大小鲜红色斑疹，为速发的典型的皮肤过敏性紫癜，停药对症治疗5 d 后好转［4］。与该报道不同的是，本研究中患者服用脑心通4 d 后才开始出现紫癜症状，且以皮肤紫癜为首发，继而出现腹痛、便血等症状，伴消化道出血、结肠受累，为迟发性的腹型过敏性紫癜，这是未能首先发现脑心通胶囊与过敏性紫癜相关的重要原因。患者此次出现的药品不良反应病情重，病程长，对症支持治疗11 d 才好转出院，应予以重视，临床药师及医师应加强用药监护，避免再次发生严重药品不良反应。同时，建议药品生产厂家和广大医务工作人员应加强药物警戒，有关部门必要时应对药品说明书进行修订。