硬化剂临床应用研究进展*

洪 峻，赵志刚△

（1. 首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100070； 2. 首都医科大学药学院，北京 100069）

硬化剂是一种腐蚀性化学制剂，与血管内皮接触后可使细胞受损脱落，引起血液中的血小板和各种凝血因子在胶原组织中裸露聚集，并在凝血因子的作用下形成血栓，以达到治疗静脉曲张或血管畸形的目的。硬化疗法自19 世纪发展至今经历了数次变革，主要分为液体硬化疗法和泡沫硬化疗法。ORBACH 在1944年提出使用泡沫的空气阻塞技术；CABRERA 在1993年实现了以十四烷基硫酸钠（STS）或聚多卡醇的泡沫治疗静脉曲张；TESSARI 在2000年提出“涡旋技术”，降低了微泡沫的制造成本［1］。泡沫硬化疗法可使硬化剂与血管壁的接触更充分、持久，疗效较好；且较传统的液体硬化剂，使用剂量更少，不良反应发生率更低［2-3］。在此总结硬化剂临床应用的进展，为其临床合理使用提供参考。现报道如下。

1 已上市的硬化剂

检索PubMed、中国生物医学文献数据库及国家药品监督管理局、美国食品和药物管理局、日本医药品医疗器械综合机构、欧洲药物管理局的官方网站自建库起至2023年3月（下文检索时间同）的相关文献资料，总结国内外已上市的硬化剂及具有硬化治疗适应证的药物，详见表1。根据作用机理可分为清洁剂类、化学性、渗透型3 类［4］。前两类应用较多，其中鱼肝油酸钠、聚多卡醇、无水乙醇在我国较常见。渗透型中，高渗盐水由于安全性问题已不再使用，高渗葡萄糖溶液在美国较常用［5］，Sclerodex 为二者的复合物，由于其盐浓度低，故注射时引起的疼痛较轻，且发生皮肤坏死和溃疡的风险较小。化学性硬化剂包括铬酸甘油酯和无水乙醇［6］。铬酸甘油酯与其他硬化剂相比硬化效力弱，主要用于小血管的硬化治疗［7］；但由于其溶液黏稠、注射困难，具有高度致敏性，故可能导致剧痛。

表1 已上市的硬化剂及具有硬化治疗适应证的药物Tab.1 Sclerosants and drugs with indication for sclerotherapy that had been launched

该类药使用中有较多注意事项，以最常见的清洁类硬化剂为例介绍如下：1）鱼肝油酸钠。上市时间较久，临床应用较多［8］。但作为生物提取物，其成分变化较大，且溶液不稳定，溢出血管外可发生皮肤坏死，并发生过敏反应。2）STS。其作用机制为刺激细胞组织产生炎性反应，包括血管痉挛和血小板聚集，从而形成静脉血栓致使静脉闭塞。但过多的STS会迅速被血流稀释而失效，吸附于红细胞，最终导致溶血。截至2023年3月27日，STS仍未在国内上市。3）聚多卡醇。其在我国常见的种类包括聚多卡醇和聚桂醇，聚多卡醇注射液主要有0.5%和1%的2 种规格，聚桂醇注射液仅有1%的规格，二者的适应证无差异。聚多卡醇血管内注射时无痛，过敏反应少见，不会产生溶血现象，故发生色素沉着的可能性小；但可发生血管外坏死和溃疡，通过调整浓度可降低该风险。4）乙醇胺油酸酯。其在美国较常见，主要用于治疗食管静脉曲张、静脉曲张和先天性血管畸形等血管病变，且在治疗反应性血管损伤方面具有潜力［9］。其治疗食管静脉曲张和单纯性肾囊肿的疗效与无水乙醇相当，安全性和耐受性均较高［10-11］。缺点为黏滞性高，注射困难，具有产生红细胞溶血和血红蛋白尿的倾向；大剂量使用可致肾功能衰竭；且其硬化效力相对其他硬化剂有不足。与氰基丙烯酸酯或乙醇胺联用可降低静脉曲张再出血的风险［12-13］。

2 硬化剂的临床应用与循证评价

检索UpToDate、中国知网数据库查询涉及硬化疗法和硬化剂的相关指南及文献，汇总其临床应用情况，并对硬化疗法进行循证评价。参考美国胸科医师学会的指南评定方式，将推荐强度分为强推荐（记为1，患者获益明显高于风险及所承受负担）和弱推荐（记为2，患者获益与所承受风险和负担尚需评估）；证据级别分为A 级（高质量，来自无重要局限的随机对照试验或观察性研究的确定性证据），B 级［中等质量，来自有重要局限的随机对照试验（结果不一致或有方法学缺陷）或观察性研究的确切证据］，C 级（低质量或极低质量，来自观察性研究或病例分析的证据）［14］。详见表2。

表2 硬化疗法的临床应用与循证评价Tab.2 Clinical application and evidence - based evaluation of sclerotherapy

硬化疗法无需全身或局部麻醉，与手术相比，其花费时间少，且更经济，多数指南和协会已将其列为主要治疗方案或术中的辅助手段［21］。

无水乙醇治疗静脉、动脉、淋巴管畸形与手术相比，操作简单、安全，外形恢复好，无明显瘢痕［22］。且无水乙醇是治疗门静脉栓塞和面、颈部静脉畸形安全、有效的治疗手段［23-25］。Meta 分析结果表明，无水乙醇和聚多卡醇治疗静脉畸形效果无统计学差异（P>0.05），二者联用时疗效更佳，且能降低不良反应发生率［26］。无水乙醇还可作为肥厚型梗阻性心肌病经皮室间隔心肌消融术及心律不齐的消融剂，显著减少心房颤动、房性心动过速的复发［27-28］。

聚桂醇属新型清洁剂类血管硬化剂，于2008年作为国家专利新药上市，其成分与德国Chemische Fabrik Kreussler ＆ Co.GmbH 生产的安束喜相同，均为聚多卡醇。由于良好的起泡性，与同等剂量的液体硬化剂相比，聚桂醇治疗面积大、过敏反应发生率低，且具有麻醉作用，常见的不良反应为皮肤色素沉着［29-32］。可用于治疗下肢静脉曲张、儿童内痔、儿童化脓性肉芽肿等［33-35］。腮腺区解剖结构复杂，使用硬化剂进行血管畸形的治疗可能引起组织创伤，但有远期观察研究表明，聚桂醇治疗腮腺区、面神经、肌肉组织均无明显损伤［36］。此外，无水乙醇联合聚桂醇治疗颌面部静脉畸形的有效率较高［37］。

STS 多用于治疗硬化浅表性静脉曲张及毛细血管扩张，也可用于血管瘤、化脓性肉芽肿、卡波西肉瘤、环状淋巴管瘤、神经节囊肿、肾小球瘤、毛囊炎等，但可能导致严重的神经系统不良反应（发生率约为1.00%）［38-40］。在一项使用STS 治疗647 例静脉畸形患儿的研究中，37例（5.72%）发生了并发症，其中包括过度肿胀11例，皮肤损伤9 例，感染、疼痛各2 例，运动或神经损伤7 例及其他并发症6 例［41］。与STS 比较，高渗葡萄糖溶液治疗血管扩张的效果更佳，且不易发生色素沉着和血管内凝块［42］。一项以硬化剂治疗肾囊肿的报告显示，无水乙醇组和STS组分别有28例（82.35%）、26例（76.47%）囊肿完全消融，3 例（8.82%）、6 例（17.65%）部分消融，3 例（8.82%）、2 例（5.88%）治疗失败，两组均未发生严重并发症［43］。Meta 分析显示，STS 相较于聚桂醇对血管内皮的损伤程度更轻，安全性更好［44］。

3 硬化剂临床试验注册及发展趋势分析

在中国、欧盟及美国的临床试验登记网站查询硬化剂、硬化疗法相关内容，排除无关内容，共获得107项硬化剂临床试验，主要涉及硬化剂辅助手术治疗安全性的评估（39 项、36.45%），新型硬化剂的探索及原有硬化剂的安全性、有效性评估（61 项、57.01%），硬化剂的联用效果评估（7项，6.54%）。

临床试验表明，聚桂醇泡沫硬化联合平阳霉素、半导体激光、局部弹力绷带加压治疗儿童大囊型淋巴管畸形，较单用平阳霉素效果更显著，副作用发生率更低［45］。腔内激光联合泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张作为一种新兴术式，较传统的手术方式操作更简便，患者恢复更快，其最大的特点在于完全微创，多数患者可实现“零切口”治愈［46］；对局部静脉曲张团较严重的患者采取分次治疗，可有效保证中远期疗效，且花费较少、患者满意度高；该术式还可有效减少术中出血量，缩短手术时间，降低并发症发生率，促进患者恢复［47］。

临床可用于硬化治疗的药物不仅限于硬化剂。如高渗盐水和高渗葡萄糖溶液可使血管壁脱水作为硬化剂使用，但属超药品说明书用药。平阳霉素是链霉素抗肿瘤药物，在与肿瘤血管内皮接触时能抑制DNA 的合成，促进肿瘤细胞的变性、坏死，故可作为温和的血管硬化剂应用于临床。碘化油可有效渗入各级血管分支水平的病灶，通过促进血栓形成和血管内皮损伤，从而增加其在局部的稳定性，不易分散。Embosphere 微球是一种终末动脉栓塞剂，形态均匀、膨胀系数小、安全性高、栓塞效果持久［48］。其由丙烯酸聚合物微球和3%明胶制成，保存于氯化钠溶液中。微粒球直径范围为40～1 200 µm，根据微粒球尺寸和装量的不同分为不同规格。国内，Embosphere 微球用于治疗栓塞血管、动静脉畸形、血管增大型肿瘤；直径大于500µm的微球还可用于治疗有症状的子宫纤维瘤栓塞。

试验表明，硬化剂联用比单用疗效更好。高渗葡萄糖溶液联合聚多卡醇的效果优于单用高渗葡萄糖溶液［49］。平阳霉素/ 博来霉素与碘化油结合可形成相应的碘化油乳液；与单用博来霉素比较，博来霉素碘化油乳液治疗肝血管瘤费用更低、疗效更好［50］。有研究表明，平阳霉素碘化油乳剂治疗肝癌效果显著、不良反应轻、创伤小［51］。Embosphere 微球联合平阳霉素碘化油乳液用于肝动脉栓塞术治疗肝血管瘤的近中期临床疗效显著，且安全性好、不良反应轻［48］。超声引导下平阳霉素联合聚桂醇用于经皮硬化治疗囊性淋巴管畸形安全、有效，能减小病灶体积、缓解症状，不良反应轻、复发率低［45，52-53］，且药物半衰期与单用聚多卡醇相同［54］。网状Meta分析显示，无水乙醇联合聚桂醇治疗颌面部静脉畸形的有效率高于二者单用。

4 结语

硬化剂主要通过形成血栓或管壁纤维化的方式达到疗效，血管硬化剂对静脉曲张、内痔、血管畸形的治疗较传统的手术具有更好的有效性、安全性、经济性，可作为主要治疗方案或术中的辅助手段。泡沫硬化疗法疗效、安全性均较好，已有逐步取代液体硬化疗法的趋势。临床还可以通过高渗葡萄糖溶液、平阳霉素、碘化油乳液及硬化剂联用的方式，为不同的诊断提供多样的硬化治疗方案。硬化剂种类虽多样，但国内缺少相关指南，建议对硬化剂的种类及应用进行归纳和总结，从而更好地指导临床实践。