慢性肾炎“虚-风-瘀-毒”中医复杂病机网络的构建及其现代生物学基础

石秀杰,常美莹,赵明明,张 昱,2

(1. 中国中医科学院西苑医院,北京 100091;2. 广东省新黄埔中医药联合创新研究院,广东 广州 510530)

慢性肾炎(chronic glomerulonephritis,CGN)是常见的慢性肾脏病,起病隐匿,进展缓慢,病情迁延,可有不同程度的水肿、高血压病、蛋白尿、血尿及管型尿等表现,随着病情发展,肾功能可有不同程度的减退,具有肾功能恶化倾向和最终发展为慢性肾衰竭的情况[1]。慢性肾炎常见的肾脏病理类型有IgA肾病、系膜增生性肾炎、微小病变、膜性肾病、局灶节段肾小球硬化、膜增殖性肾炎等。根据KDIGO指南,现代医学治疗原发性肾小球疾病,主要使用肾素-血管紧张素系统阻断剂、糖皮质激素和免疫抑制剂,但证据等级不高,且应用糖皮质激素及免疫抑制剂可导致股骨头坏死、感染等不良事件的发生[2]。

CGN可归属于中医学“慢肾风”“水肿”“尿浊”“淋证”等范畴。笔者认为CGN核心病机可概括为“脾肾亏虚-风邪扰动-络脉瘀阻-毒邪内蕴”,即“虚-风-瘀-毒”复杂病机网络[3],各个环节互相影响共同促进CGN的进展。随着转化医学、循证医学及个体化医学发展,越来越要求中医用客观化及量化的指标诠释中医病机的物质基础及其病变机制。本文结合现代医学的相关分子机制研究,阐释“虚-风-瘀-毒”复杂病机网络与西医微观病理生物学物质变化的联系,为更好地理解CGN中医病机及制定中医药防治策略提供研究思路。

1 “虚-风-瘀-毒” 复杂病机网络

1.1脾肾亏虚为本 《景岳全书·肿胀》曰:“凡水肿等证,乃肺、脾、肾相干之病,盖水为至阴,故其本在肾;水化在气,故其标在肺;水唯畏土,故其制在脾。”可见脾肾在水液代谢中起重要作用。脾虚运化功能失司,肾虚蒸腾气化失常,均可致水液代谢失常,发为水肿。肾为封藏之本,脾主升清降浊,脾肾亏虚,则清浊不分,精微外泄为蛋白尿、血尿,如《诸病源候论》云“肾家偏虚,不能藏精,故精血俱出也”,《灵枢·口问》篇说“中气不足,溲便为之变”。王忆平教授认为CGN患者的基本病机是脾肾亏虚,脾肾亏虚与精微不固互相影响、互为因果,临床治疗注重补益脾肾、祛瘀化湿之法[4]。孙郁芝教授认为CGN蛋白尿病机为虚实夹杂,其本在脾肾亏虚,在补肾的同时重视顾护脾胃,活血之际也多佐以补气收敛之品以摄元气,祛瘀而不伤正[5]。

1.2风邪扰动为始 《素问·奇病论》曰:“有病庞然,如有水状,切其脉大紧,身无痛者,形不瘦,不能食,食少……病生于肾,名为肾风。”《诸病源候论》曰“风邪入于少阴则尿血”,均说明风邪在肾脏病发病中有重要作用。风邪侵袭可以表现为三种形式:外风、伏风以及内风。外风侵袭,客于肺卫,可致肾络受损,故CGN患者初发时多伴外感症状,也多因外感而反复。外风迁延,可逐渐循经深入,形成伏风寄生于肾脏,如《伏邪新书》云“感六淫而不即病,过后方发者,总谓之曰伏邪”。肾病日久,耗伤肾阴,水不涵木,则肝风内动,不能行肾气,可兼夹痰湿、瘀血等扰动肾络。陈以平认为风邪在肾脏病的发病、传变、临床表现、预后、转归中都起着重要作用,临证注重从风论治肾病[6]。郭子光教授认为在CGN患者中,肺脾气虚易受风邪侵袭,脾肾阳虚易致风邪留恋,肝肾阴虚又可致风邪内生,而使用风药可发挥祛风、胜湿、活血、促进生机等多方面作用[7]。

1.3络脉瘀阻为形 《临证指南医案》云:“大凡经主气,络主血,久病血瘀……初为气结在经,久则血伤入络……百日久恙,血络必伤。”《素问·痹论篇》云“病久入深,营卫之行涩,经络失疏故不通”,表明久病可以使血行滞涩形成瘀血。CGN往往病程缠绵,易生瘀血阻滞肾络,加重病情。《金匮要略·水气病脉证并治》言“血不利则为水”,《景岳全书·癃闭》言“或以败精,或以槁血,阻塞水道而不通也”,表明瘀血可致水道不通,发为水肿。瘀阻肾络,或致肾脏封藏失职,或致血液不循常道,发为蛋白尿、血尿。郭恩绵教授认为肾虚络损是CGN发病的基础,湿瘀阻络是CGN顽固反复的关键并贯穿疾病始终,临床治疗提出了补肾填精养络、祛湿活血通络的治疗原则[8]。杨霓芝教授认为CGN患者体虚与血瘀相互缠绵是CGN患者迁延难愈的主要原因,常基于“气虚血瘀”理论使用益气活血法治疗该类患者[9]。

1.4毒邪内蕴为果 《金匮要略心典》云“毒,邪气蕴郁不解之谓”。CGN往往迁延难愈,随着脏腑日渐亏虚,邪实则不断加剧,盘踞肾络,日久则内生热毒、湿毒、瘀毒、浊毒等毒邪,损伤肾络。在慢性肾脏病后期,患者常伴有多个脏腑的气血阴阳亏虚,毒邪上犯则见恶心呕吐,下停肾关则病小便闭塞,外溢皮肤则瘙痒不解。因此毒邪既是致病因素,也是各种邪实导致脏腑亏虚、气血运行不畅、代谢产物蓄积而化生的病理产物。余立敏[10]认为毒损肾络与肾虚纠结不解是CGN蛋白尿、血尿反复的主要病因,湿、热、瘀等邪均可郁而化毒,损伤肾络,临证注重使用解毒、攻毒、排毒药。国医大师李济仁教授认为慢性肾病日久,湿瘀毒潴留于体内,应注重排毒泄浊,尤其擅于使用土茯苓渗利湿浊、解毒祛邪,同时不伤正[11]。

2 “虚-风-瘀-毒”复杂病机网络的现代生物医学基础

2.1“脾肾亏虚”与免疫功能降低 现代医学研究对脾肾亏虚的物质学基础进行了较多探索,为中医学理论提供了理论支持。“正气存内,邪不可干”,脾肾亏虚可理解为人体正气不足,抵御外邪的能力降低,可类比现代医学人体自身免疫功能低下。肾主骨生髓,骨髓是生产免疫细胞的重要工厂;脾脏可产生淋巴细胞消灭病菌、抗原等,同时可以制造免疫球蛋白、补体等免疫物质,发挥免疫作用。吴文冰等[12]纳入100例CGN患者,发现与正常人相比,患者体液免疫和细胞免疫功能均明显降低。临床研究也显示,改善免疫功能有助于CGN患者的临床获益。针对脾肾亏虚型的CGN患者,使用中药干预后可以提升患者IgM、IgG、IgA以及C3水平[13],升高患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[14]。肾为先天之本,先天之精亏虚可类比于现代医学中的遗传因素。研究显示约6%～8%的IgA肾病患者的发病与遗传因素相关[15]。脾脏是人体最大的淋巴器官,是免疫系统中的重要器官,脾的生理功能与现代医学中免疫调节、肠道菌群、营养代谢等相关。近年来“肠-肾轴”理论的提出丰富了CGN患者脾虚证的生物学基础。研究显示,CGN大鼠模型中肠道菌群结构发生改变,且氨基酸代谢、维生素代谢和脂质代谢能力均减弱[16]。脾虚患者肠道菌群失调,使肠道黏膜屏障受损,进而导致患者肠源性尿毒素如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚等产生增加,同时肠道通透性增高,内毒素及致病菌可进入血液循环,引发肠道免疫炎症反应,促进疾病进展[17],而使用益生菌制剂可以减少慢性肾脏病患者尿毒素的生成[18]。

2.2“风邪扰动”与炎症反应 现代医学研究多认为风邪与病原微生物、过敏原、环境因素等类似,其致病机制与机体超敏反应、自身免疫和炎症因子密切相关。风为阳邪,易袭阳位,多从口、咽、鼻而入。《灵枢·经脉》云:“肾足少阴之脉……入肺中,循喉咙,挟舌本。”风邪上犯,客于咽喉,可下陷入肾络,损伤肾脏。CGN发病前往往有上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎等表现。风邪上犯肺卫后,下袭至肾,可引起自身免疫反应,导致肾小球免疫复合物沉积,介导肾脏损伤。研究显示,空气中颗粒物经肺吸入后,可以促进自身抗体和免疫复合物产生,导致血清中自身抗体水平升高,出现蛋白尿和肾损害[19],佐证了风邪可引起自身免疫反应。风邪致病特点与现代医学炎症反应的病理特点具有一致性,炎症因子“作用广泛”“相互调节”“协同致病”的特点可类比风邪“致病广泛”“善行数变”“易兼它邪”的特点。王翚[20]发现在慢性肾脏病患者中,风邪组血、尿的IL-6、TNF-α浓度均高于非风邪组,并且具有更高的蛋白尿水平。金善善等[21]统计发现在从风论治肾小球疾病的相关研究中,风邪与IL-6、IL-10、MCP-1、TNF-α 等炎症细胞因子较为相关。陈银凤等[22]研究发现肾性血尿患者中风湿内扰组尿液中炎症因子 IL-6、TNF-α 和MCP-1 浓度最高。可见风邪与现代医学炎症因子类似,炎症细胞因子可导致毛细血管通透性增高及淋巴细胞浸润, 最终引起免疫细胞的活化和功能紊乱,造成肾脏组织损伤[23]。

2.3“络脉瘀阻”与微循环障碍 现代医学研究对血瘀证的生物学基础进行了较多探索,主要表现为微循环障碍及血液理化性状的改变,如血液流变学、血脂、血小板功能、凝血功能、纤溶功能等异常。吴艺等[24]将184例 IgA 肾病患者分为非血瘀证组、轻度血瘀证组及重度血瘀证组,发现红细胞变形指数与血瘀程度呈负相关,全血黏度、血浆黏度与血瘀程度呈正相关,血液流变学各项指标的水平在一定程度上可以反映血瘀证的轻重程度。杨会珍等[25]使用肾上腺素建立大鼠慢性血瘀证模型,发现血浆黏度及血小板聚集率显著升高,同时应用代谢组学方法检测发现大鼠体内的胆汁酸代谢、甘油磷脂代谢、色氨酸代谢和能量代谢发生了显著变化。也有学者提出新的观点,认为炎症因子可能是血瘀证的重要生物学基础,在血瘀证模型中炎症因子如C反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子α、黏附分子等存在明显的差异表达[26],其机制可能为CGN存在着低度的血管炎症,使得血管中和血管外发生血小板黏附、聚集及血栓形成[27],出现血管微循环障碍,促进单核细胞转化为泡沫细胞,在内皮下沉积导致结缔组织形成、纤维斑块、平滑肌细胞增生等中医血瘀证的微观表现。此外血瘀证与淋巴细胞存在密切关系,在血瘀证的临床研究及动物模型中,存在CD3+T细胞表达水平降低、Th1/Th2及CD4+T/CD8+T平衡失调、IgG及IgA水平表达异常等现象[28],进一步深化了血瘀证的生物学基础研究。

2.4“毒邪内蕴”与肾纤维化 在肾脏疾病中,毒邪具有复杂性、相兼性和秽浊性的特点[29],入里往往与风湿、痰热、瘀血等相合为病,流于经络,深入脏腑,胶着日久,耗伤气血。这与现代医学观点慢性肾脏病患者体内代谢毒物如尿毒尿素、肌酐、胍类、多肽类等蓄积体内相一致。目前多认为肾纤维化是慢性肾脏病患者“毒邪内蕴”的微观表现。慢性肾脏病患者体内致病因素导致补体激活、血管活性物质的产生以及炎性因子释放等可促进肾脏固有细胞的表型转化,使成纤维细胞转化为肌成纤维细胞,导致细胞外基质沉积,最终发展为肾脏纤维化,此过程可类比于中医学中毒邪内生的过程[30]。钟建等[31]认为缺血/缺氧导致内皮细胞能量代谢障碍,内皮细胞受损后激发的炎症反应、凝血功能异常以及肾毛细血管丢失最终导致肾脏纤维化的发生,与中医“毒瘀阻络”的病机高度契合。沈金峰等[32]认为肾纤维化是伏毒久积肾络、瘀毒互结导致的微型癥积形成,与现代医学中Wnt/β-catenin信号通路激活后的细胞外基质沉积、微循环障碍所致的肾纤维化病理过程相似。黄伟等[33]认为中医毒邪与自噬存在密切联系,自噬具有的自我更新功能可清除肾脏蕴积的痰、湿、瘀、热等毒邪,自噬功能失调所致的衰老细胞成分、折叠错乱的蛋白质片段、受损的亚细胞器及细胞因子等的产生是毒邪内生的微观体现,也是导致肾纤维化的重要因素。

3 “虚-风-瘀-毒”复杂病机网络的特点

3.1“虚-风-瘀-毒”复杂病机的递进性与交互性 笔者认为“虚-风-瘀-毒”是CGN的核心病机。一方面,“虚-风-瘀-毒”病机体现了CGN病情的层层递进。虚是发病之始,如《杂病源流犀烛·积聚症瘕痃癖痞源流》云:“壮盛之人,必无积聚。必其人正气不足,邪气留着,而后患此。”脾肾亏虚,则易受风邪侵扰,风邪入里,或犯于肺卫,或伏于肾络,或化生内风,致使肾络失和,肾络气机阻滞,则瘀血内生,瘀阻又致水停,则痰湿内生,痰、湿、瘀日久则积聚成形,蕴而成毒,败坏肾络。另一方面,“虚-风-瘀-毒”各个环节又可相互影响,交织为病。《黄帝内经》云“至虚之处,便是容邪之所”,脾肾亏虚,邪实则聚,风邪、毒邪乘虚入里,损伤肾络;同时虚则脉道滞涩,可致肾络瘀阻。风邪入里伏于肾络,可兼夹水湿,致肾络气机不畅而瘀血内生,风邪久伏又易化生热毒,燔灼肾络。瘀阻肾络,日久化生瘀毒,瘀血又可变生水湿、痰饮等病理产物,胶结而成浊毒。湿热痰瘀之毒互结日久,则邪愈盛,正更虚,终致肾之阴阳俱损。因此“虚-风-瘀-毒”复杂病机网络反映了CGN的病机复杂性、多元性,这与CGN临床及病理表现的多样性吻合,而多病因之间的相互关联,也体现了中医学认识CGN的恒动观、整体观。

3.2从现代生物医学角度理解“虚-风-瘀-毒”复杂病机网络 笔者认为CGN中医“虚-风-瘀-毒”病机可类比现代医学中“免疫功能-炎症反应-微循环障碍-肾纤维化”的过程,且各环节之间可互相影响,最终导致肾纤维化的发生。机体免疫功能降低时,各种致病因素作为抗原侵入机体,通过免疫反应产生抗体,形成免疫复合物,沉积在肾脏。免疫复合物的沉积可激活单核巨噬细胞系统,促进炎性因子如MCP- 1、IL-6、 TNF-α等的释放,引发级联炎症反应。当大量的免疫复合物进入血液循环后,可通过补体激活因子Ⅻ启动凝血系统,同时激活纤溶系统,并进一步激活补体,加重机体免疫损伤。此外,免疫复合物还可以提高血小板活性并导致内皮细胞损伤,释放出各种生物活性物质,导致血液流变学异常、凝血功能障碍、糖脂代谢紊乱等。免疫复合物沉积、炎症细胞浸润、微循环障碍、血管内皮损伤、代谢紊乱等一系列病理变化导致肾脏固有细胞死亡或者异常分化,诱导肾间质中的成纤维细胞增生与分化,使细胞外基质沉积和间充质转化,导致肾小球硬化和肾间质纤维化,最终肾功能进行性衰竭。

4 小 结

“虚-风-瘀-毒”的病机演变对于CGN的诊治有较好地指导意义,体现了CGN病机的复杂性、动态性、多元性、整体性。本文将CGN中医病因病机与西医微观病理相结合,为CGN的研究提供了新的思路与方法。但目前CGN中医证候与现代医学的相关研究仍较少,下一步可通过建立CGN病证结合模型进一步探索CGN中医病机的现代生物学基础,为中医病机研究的客观化和现代化提供科学的参考依据。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。