免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的中西医诊治进展

吴林霖,客 蕊,徐虹云

(1. 黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2. 黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江 哈尔滨 150040)

癌症是危害人类生命健康的主要疾病,世界卫生组织(WHO)在2020年全球癌症统计报告中指出,癌症是112个国家70岁之前的第一或第二大死因。近年来随着医疗水平的不断开发,肿瘤免疫治疗作为肿瘤治疗的前沿手段,其主要利用免疫系统的抗肿瘤效应达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的,在提高肿瘤患者生存率及其生活质量方面表现出巨大优势和发展潜力。肿瘤免疫疗法成为继外科手术、放疗、化疗及分子靶向治疗后的新型抗肿瘤疗法[1],其基本原理是克服免疫耐受,解除免疫抑制,充分激活免疫细胞促进免疫反应,常与放、化疗等传统抗肿瘤疗法联合应用。免疫检查点是维持免疫稳态和预防自身免疫的重要调节剂,主要包括程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)、半乳糖凝集束9(GAL-9)/T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim-3)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)等。正常情况下,免疫系统通过免疫检查点对感染和肿瘤做出反应,保护正常组织免受伤害。肿瘤细胞在不断的免疫选择压力下可能出现免疫抑制:其一是诱导免疫抑制细胞分泌细胞因子,使细胞毒性T淋巴细胞失活,从而增加免疫耐受性;其二是通过诱导免疫检查点的表达,抑制效应性T淋巴细胞的激活,从而实现肿瘤免疫逃逸。免疫检查点抑制剂(ICIs)能有效激活细胞毒性T淋巴细胞,增强机体特异性主动免疫功能,在肿瘤的治疗中发挥重要作用。2011年美国食品与药品管理局(FDA)首次批准CTLA-4检查点抑制剂(ipilimumab)用于治疗转移性黑色素瘤,2018年PD-1抗体(nivolumab)于我国正式上市,投入临床使用。目前ICIs的适应证扩大到50多种疾病,其中包括非小细胞肺癌、结直肠癌等常见肿瘤,但在给肿瘤患者带来希望的同时,治疗过程中一系列心血管不良反应逐渐显现。大量临床实践证明,中医中药防治癌症的疗效切实有效[2],在术后调补、延长患者生存时间等方面发挥其特有优势。因此,中医与特异性免疫疗法结合治疗恶性肿瘤具有广阔的发展前景。现将免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的中西医诊治情况综述如下。

1 免疫检查点PD-1/PD-L1与肿瘤

PD-1属于B7-CD28受体超家族成员,是一种重要的免疫抑制分子,可诱导表达在活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面。PD-1与其配体PD-L1或PD-L2结合后,PD-1细胞质结构域中的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)发生磷酸化,招募酪氨酸磷酸酶(SHP-1、SHP-2),抑制TCR的下游信号分子,调节T细胞活性[3]。PD-1通过PI3K/AKT/mTOR通路参与T细胞的生长及代谢活动;通过RAS/MEK/ERK,调控肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-12(IL-12)等细胞因子的分泌。总之,PD-1/PD-L1 轴可以从多种层面调节T细胞的活化、增殖和存活。这种调节机制在维持免疫稳态中发挥重要作用,有效阻止了自身免疫性疾病的发生,同时在肿瘤的发生发展中也具有重要意义。由于肿瘤细胞过度表达PD-L1,PD-1/PD-L1轴被持续激活,这阻止了淋巴结中新的细胞毒性T细胞启动和活化,并诱导其衰竭,同时在肿瘤微环境中诱导细胞毒性T细胞功能丧失,使肿瘤微环境中呈现高度免疫抑制状态,最终肿瘤细胞获得免疫逃逸。免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗的重要进展,现广泛应用于多种癌症,在为患者带来生存获益的同时,对患者各器官的免疫毒性成为待解决的新问题。

2 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性

ICIs诱发的免疫相关不良反应(irAE)包括皮肤毒性、心脏毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、肺毒性、胃肠道毒性、肾脏毒性等。其中皮肤相关irAE最常见,多属1～2级不良反应,主要表现为皮肤斑丘疹/皮疹、瘙痒、大疱性皮炎等[4]。心脏毒性以心肌炎为主,81%的心肌炎出现在用药后3个月内,发病时间相对早于其他器官[5],一般认为心脏毒性发病率较低[6],致死率较高[7],因此临床医生必须对其进行有效监管并采取积极治疗,避免肿瘤患者“死于心脏”。其他 ICIs相关的心血管毒性包括血脂异常、急性冠状综合征(ACS)、心包炎、血管炎、室上和室性心律失常、心包积液、房室传导阻滞、应激性心肌病等[8]。一项关于“ICIs治疗后主要不良心血管事件发生率及其危险因素”的回顾性研究,共纳入672例接受ICIs治疗的患者,主要终点为心血管不良事件(MACE)包括ACS、心力衰竭、卒中等,在平均13个月的随访期间内,心血管不良事件的发生率为10.3%,较既往临床试验中报道的发生率高[9]。

2.1ICIs相关性心肌炎的临床特点 ICIs导致的心肌炎临床表现差异很大,呼吸困难是最多见的临床症状,其次常见胸痛、心悸、心律不齐、心力衰竭和下肢水肿[10]。轻者可能仅有心肌标志物升高的改变,且不伴有临床症状[11],或仅表现疲劳、乏力、肌痛、恶心、呕吐等非特异性症状[12],严重者可能出现爆发性心肌炎,造成心源性休克、心脏猝死等严重后果[13]。现有数据显示,ICIs相关性心肌炎的发病率为0.27%～1.14%[14-15],但由于部分患者症状隐匿而未被确诊,导致病例被遗漏,故真实世界发病率可能更高。既往有心血管病史、糖尿病病史是接受ICIs治疗后发生MACE的重要危险因素[9]。

由于报道ICIs相关性心肌炎的发病率不高,同时缺乏特异性的生物标志物和临床表现,因此早期诊断心肌炎难度较大。确定心肌炎检测方法包括症状、心电图、生物标志物、影像学检查等。患者行ICIs治疗前应评估心电图,并在随访期间的不同时间点重复检查,以便进行对照分析。研究显示在ICIs相关心肌炎病例中心电图异常者占89%,心电图表现包括心房颤动、室性心律失常、窦性心率过速、ST-T段改变、传导异常等非特异性改变,故仅依靠心电图检查很难确定诊断,即使患者心电图正常,也不能完全排除心肌炎[16]。Awadalla等[17]研究发现,接受ICIs治疗的患者肌钙蛋白平均值为0.85 ng/dL,而对照组肌钙蛋白水平<0.01 ng/dL(P<0.001)。另有研究提示,心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)和心肌肌钙蛋白T(cTnT)对心肌炎的诊断和预后具有较高的敏感性和特异性,cTnT≥1.5 ng/dL,MACE风险增加4倍[18-19]。脑钠肽(BNP)主要反映心室压力波动情况,是左心室收缩功能的生物标志物,也有助于ICIs相关性心肌炎的诊断[20],但其易受炎症因子的影响,患者的BNP也可能是通过炎症途径升高的,故BNP水平对于心肌炎的诊断敏感性较高,特异性欠佳[21]。超声心动图是监测ICIs相关心功能改变的一线影像学检查,有助于排除原有或新发的心血管疾病,有证据显示,近半数患者左心室收缩功能下降[17]。但Mahmood等[18]观察到病例组LVEF、舒张末期左心内径与对照组相比差异均无统计学意义,38%由 ICIs引起的爆发性心肌炎患者LVEF正常,提示其诊断价值较为有限。心肌内膜活检是诊断ICIs相关性心肌炎的金标准[13],病理表现为心房、心室、室间隔均有T淋巴细胞浸润,浸润以CD4+T细胞和CD8+T细胞为主,部分患者可见嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等[22],但此操作为侵入性检查,操作难度大且存在风险,且由于心肌炎引起的心肌细胞损伤呈离散灶状[23],若心肌病变部位与取材位置存在偏差,很可能造成检查结果的假阴性[24]。

ICIs引起的心脏毒性具体机制尚未完全阐明。研究发现相关心脏毒性与T细胞的激活密切相关[25],使用抗体阻断PD-1/PD-L1使T细胞重新激活,靶向识别心脏、骨骼肌和肿瘤的共有抗原,这可能造成对正常心肌细胞的非选择性攻击。PD-1/PD-L1 轴维持自身免疫稳态,这种免疫稳态起到保护心肌的作用,接受ICIs治疗的患者自身免疫耐受下降可能是导致irAE的原因之一[26]。最新研究发现,PD-1/PD-L1 两者表达水平差异过大可能引发自身免疫反应[27]。除此之外,免疫抑制受体缺乏会导致调节性T细胞(Treg)减少,这可能是造成心肌炎的原因[28]。细胞因子会引起肿瘤免疫相关毒性[29],大量炎症因子迅速升高引起的细胞因子风暴累及不同的靶器官,累及心脏表现为心肌炎。

2.2ICIs相关性心肌炎的管理与治疗 ICIs相关性心肌炎的防治重在全程监测、早期发现、及时治疗。在接受ICIs治疗前一般会对患者的病史进行详细询问并评估心血管危险因素,对于有心血管疾病高危因素和免疫检查异常的患者,治疗前应进行全面的心脏基线评估,并从治疗的早期阶段开始随访监测心脏指标的变化[30]。心脏基线评估内容包括体格检查、心电图、cTn、BNP或NT-proBNP、超声心动图等。2020年中国专家共识推荐[6]:患者在首次接受ICIs治疗后7 d内,ICIs双周治疗方案的患者在第2～9个治疗周期内和每次给药前及之后的每个治疗周期前,对患者的症状、体格检查、心电图、和cTn进行必要的监测和复查,对BNF、肌酸激酶等进行选择性监测。

治疗策略主要包括三个方面:暂缓ICIs治疗,及时抗炎、必要时加用免疫抑制剂,积极处理心脏并发症。指南建议[6,8,31]一旦怀疑发生ICIs相关性心肌炎应立即停用ICIs,尽早大剂量使用糖皮质激素治疗。专家建议普通型心肌炎给予口服或静脉注射甲基强的松龙1～2 mg/(kg·d);对于重症和危重症心肌炎患者建议使用甲基强的松龙1 g/d冲击治疗3～5 d,心功能恢复后开始减量,每1～2周减量1次,减量过程不短于4～6周[6]。欧洲医学肿瘤协会(ESMO)建议[8],怀疑心肌炎的患者应入院接受心电图监护。一旦可能诊断,无论爆发性心肌炎或非爆发性心肌炎都应尽快接受甲基强的松龙冲击治疗(1 g/d冲击治疗3～5 d)以降低MACE的病死率,如果24～72 h内观察到cTn水平降低≥50%,并且房室传导阻滞和心律失常得到改善,建议用药量从1 mg/kg减至口服泼尼松龙80 mg/d,并在心电图和cTn的监测下每周减少口服泼尼松龙用量。除此之外,指南推荐对糖皮质激素疗效欠佳或病情进一步进展的患者联用强化免疫抑制治疗(IIST),主要包括吗替麦考酚酯(MMF)、他克莫司、霉酚酸酯、抗胸腺细胞球蛋白等[8,31]。回顾性研究对比了IIST患者与未接受IIST患者,研究发现IIST组患者心肌炎出现的中位时间更短、病情更严重、接受免疫联合治疗的可能性更大[31]。

3 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的中医防治策略

中医药作为中华民族的文化瑰宝,可参与治疗肿瘤发生发展的各个阶段[32],对防治恶性肿瘤具有巨大价值。恶性程度高、常规治疗效果好的恶性肿瘤应及时采取手术、放疗、化疗等手段消除肿瘤病灶。癌症中期或放疗、化疗、肿瘤切除术后的患者,正气渐衰,辅以中药扶正祛邪。对于癌症晚期正气虚衰的患者,中医治宜扶正抑瘤,意在提高患者生活质量和延长患者生存时间。只有充分综合中、西医在肿瘤治疗中的优势,才能使肿瘤的治疗获得最佳疗效。

3.1中医与肿瘤免疫

3.1.1中医对肿瘤免疫的认识 中医学理论认为肿瘤发生的基础是机体功能严重失调,致使正气严重不足。“积之成者,正气不足而后邪气踞之”,邪气日久化瘀成毒,故肿瘤乃机体内瘀、毒、虚的集中反映。近年来,伴随着现代分子生物学、肿瘤免疫学的飞速发展,免疫治疗已经成为恶性肿瘤综合治疗中的重要部分,其指导思想是通过直接或间接的修饰宿主与肿瘤的关系,改变宿主对肿瘤细胞的生物学反应,使其有利于宿主,不利于肿瘤生存。临床免疫疗法常与手术、放疗、化疗等传统治疗手段联合应用,这与中医治疗恶性肿瘤“扶正祛邪”的治疗原则较为贴合。免疫系统发挥的“监视”“防御”功能如同中医“正气”所具有的祛邪作用,免疫系统维持免疫稳态是中医学“阴平阳秘,精神乃治”状态的必要条件,机体免疫功能正常才能使“阴阳”在对立中保持动态平衡。另外,现代研究认为肿瘤免疫编辑有三个阶段:初始清除阶段与中医“正胜邪退”相对应;中期平衡阶段提示“正邪相持”;后期肿瘤逃避免疫应答,疾病进展即“邪盛正衰”。由此可见,中医理念与西医肿瘤免疫治疗存在较多的一致性,这为二者联合应用打下坚实基础。

3.1.2中医对ICIs相关心脏毒性的认识 中医学对疾病的理解与西医有本质的不同。中医以整体、开放的角度认识疾病;在诊断上,现代中医学既继承了四诊合参的诊断内容,又借鉴了现代医学较先进的诊断方法;在治疗上,中医讲求辨证施治,具有“同病异治”和“异病同治”治疗特点。中医学认为由ICIs引起的心脏相关irAE主因是“免疫药毒”[33],主要病机是毒损心络[34],依据患者的临床症状可将其归属于“心悸”“胸痹”等范畴。虽然ICIs促使T细胞活化,在一定程度上恢复了肿瘤微环境中肿瘤诱导的免疫缺陷,但免疫平衡被打破会对其他器官带来不利影响,因此ICIs属于中医“药毒”范畴。恶性肿瘤患者正气本虚,加之临床使用ICIs常与放、化疗等传统治疗手段联用,“药毒”进一步戕伐正气,耗伤脾胃,脾胃运化功能失常,气血生化乏源,心脉失养,心之气血阴阳虚损,诱发相关的心脏毒性。故心络虚损是本病的发病基础,毒损心络是本病的病机关键。

3.1.3中医药在肿瘤免疫治疗中的应用 中医药与免疫治疗联合应用同样具有极大的发展前景。中医施治会对患者的年龄、病程、体质、证型、症状等多种因素进行综合考量,遵循辨证施治原则,改善患者体质。免疫检查点阻断治疗临床使用存在诸多局限性,研究显示其总体响应率仅有20%～30%[35],针对这一问题,科研人员发展了纳米递药系统与免疫检查点联合的治疗新策略,认为其在提高疗效、降低毒副作用等方面具有一定优势[36]。而中医中药可以通过调节患者体质,改善患者免疫功能发挥抗癌效应。有研究发现,中药单体人参皂苷(Rg3、CK)具有阻断PD-1/PD-L1轴的作用[37],可抑制三阴性乳腺癌[38],在体外与PD-1抑制剂协同发挥作用,抑制弥漫大B细胞淋巴瘤[39]。在肿瘤免疫微环境方面,中医药对免疫细胞功能的调节作用逐渐被证实,黄芪多糖(PG2)是黄芪根干中的活性成分,文献报道PG2能显著增加M1/M2巨噬细胞极化率、促进树突细胞功能成熟,增强T淋巴细胞介导的抗癌免疫反应,协同顺铂抑制癌非小细胞肺癌增殖,此外,PG2可明显缓解患者对顺铂相关的不良反应[40];党参多糖可以调节免疫活性、维持T细胞和细胞因子的稳态[41];党参寡糖可刺激小鼠脾淋巴细胞增殖,对环磷酰胺诱导的免疫抑制具有免疫增强作用[42]。Zhang等[43]探索雷公藤对胶质瘤细胞的影响,发现其可以逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态。

3.2中医药防治ICIs相关心脏毒性的潜在优势ICIs引起的心脏毒性需要心血管专家和肿瘤专家共同解决,目前本病还缺乏前瞻性研究对各种治疗方案进行评估,治疗方案主要基于临床经验和相关专家的指导建议。中医药是肿瘤综合治疗中不可或缺的一部分,对于ICIs引起的心脏毒性,其主要治疗意义在于“减毒”,中医药防治ICIs引起的心脏毒性有其潜在优势。中药丹参、三七、银杏等对心脏具有保护作用。Lei等[44]研究证实,复方丹参滴丸通过多组分协同的方式改善缺血后心肌炎症。其中丹参的有效成分-丹参酮ⅡA具有明确的抗炎和抗氧化特性,对氧化应激相关的心肌细胞凋亡具有保护作用[45];它同样充当钙离子拮抗剂的角色,通过减弱钙离子的释放或阻断钙通道,调节钙离子通量[46]。三七中提取的三七皂苷作用AMPK通路,可改善心力衰竭小鼠的心脏功能,降低心脏脂毒性[47]。研究发现小檗碱可保护内皮细胞免受细胞因子和炎症因子的影响,减轻血管重塑;抑制血管平滑肌细胞增殖,有效防止血管狭窄;抑制炎症因子,减缓血管炎症[48],从而发挥抗动脉粥样硬化作用。另外,中药可以控制细胞因子风暴,起到保护心脏的效应。血必净注射液能显著提高脓毒症小鼠的存活率并保护其心脏功能和心肌细胞,减弱了心脏中促炎因子(IL-6、TNF-α)的表达,有效调控了细胞因子风暴相关信号NF-κB的表达[49]。白藜芦醇可控制细胞因子的级联反应,减轻异丙肾上腺素诱导的小鼠心脏炎症[50]。综上所述,截至目前虽然没有中药治疗ICIs相关心脏毒性的报道,但依据中医异病同治的理念,结合既往中药保护心血管系统、调节免疫功能的证据,说明使用中医疗法治疗ICIs相关的心脏毒性切实可行。

4 小 结

ICIs对黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等多种癌症具有治疗作用,在给肿瘤患者带来巨大获益的同时仍有其局限性,例如免疫相关不良反应、响应率低、应用受限等问题。本文概述了ICIs相关心脏毒性中最常见的病种-心肌炎的诊疗特点,分析了中医药联合ICIs治疗肿瘤在理论上的可行性,认为中医药与ICIs结合的治疗策略具有巨大潜力。肿瘤免疫学的飞速发展为现代中医的科学研究提供了新视角,中医药具有多成分、多靶点、多途径的特点,探索中医药如何在肿瘤免疫治疗方面发挥优势,或是推动中医药创新的新方向。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。