基于“燥、毒、瘀”理论探讨中医治疗干燥综合征合并间质性肺疾病*

梁亦欣，黄小娟，刘小平，侯秀娟，朱跃兰

1 北京中医药大学第二临床医学院，北京 100078； 2 北京中医药大学东方医院，北京 100078

干燥综合征（sjogren's syndrome，SS）是一种以累及外分泌腺为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病。SS的典型临床表现以口干、眼干为主，可伴有其他外分泌腺功能下降及腺体外其他器官受损表现。间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）是SS较为常见的并发症之一。有数据显示，约9%～75%的SS 患者合并肺部受累［1］。ILD 是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和肺间质纤维化为基本病理改变，以进行性气短、干咳和乏力等为主要临床表现的疾病群［2］。SS-ILD 的发病机制尚未明确，临床治疗过程中需要在辨证论治的基础上综合考虑SS 与ILD 的内在病机演变过程，方可取得较好疗效。

古代文献中没有与SS 及SS-ILD 相关病名的记载，但根据其症状表现，目前医家一般将SS 归属于“燥证”“燥痹”等范畴，将SS-ILD 归属于“咳嗽”“肺痹”“肺痿”“肺胀”等范畴［3］。临床观察发现，SS-ILD 的病位在肺，可累及肾，与“燥”“毒”“瘀”关系密切。中医治疗当以清燥润肺为主，活血解毒应贯穿始终，同时要注重病证结合和、顾护脾胃。

1 SS-ILD的病因病机

1.1 燥邪为病是本病发生的始动因素燥邪为病开启了本病的病理进程。《类证治裁》言：“燥有外因，有内因。因于外者，天气肃而燥胜，或风热致伤气分……；因乎内者，精血夺而燥生。”指出燥邪有内外之分，外燥源于外感六淫之燥或风热，内燥源于阴津亏虚，反之内燥甚津伤益甚。燥邪无论内外，致病本质均为阴津亏虚。机体阴津亏虚，脏腑肌肤失于濡养，外在表现为眼干、口干、毛发干枯、皮肤干燥皲裂等症状，此合于SS 的表现。即“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥”［4］。

燥之为病，内涉乎肺，患者多出现咳嗽。究其因，《薛氏医案》中云：“肺主皮毛而在上，是为娇脏”；《血证论》中载：“肺为华盖，肺中常有津液。”［5］肺质清虚而居高位，肺叶娇嫩，喜润恶燥，不耐寒热，肺津充盈是保证肺正常发挥生理功能的基础。“肺者，气之本”，肺的主要生理功能是主气司呼吸，肺失濡养，肺宣肃功能失司，则肺气上逆，发为咳嗽。阴津亏虚，故患者大多干咳无痰或少痰。肺的另外一个生理功能是通调水道。肺失濡养，通调水道失职，则津液输布不均，加重其他脏器阴津的亏耗。此外，咳嗽日久也可伤津耗气，患者眼干、口干、干咳、气短、乏力等表现呈进行性加重。阴津亏虚日久不愈，可伤及肾中之真阴，病位由肺及肾，肾不纳气，患者多于SS-ILD 后期出现呼吸困难、动则尤甚的症状。《黄帝内经》有云：“阳化气，阴成形”［6］27，提示阴伤太过可导致实质形体的损伤。SS-ILD 后期，阴津亏虚较甚，肺失濡润日久，损及肺叶实质，患者大多出现肺叶焦枯，即肺间质纤维化改变。

1.2 毒邪为病是SS-ILD 发生的重要病因毒邪有内外之分，外毒包括疫疠之气、六淫邪毒及有毒致病物质。各种病原微生物感染属于外毒的范畴。《金匮要略心典》载：“毒，邪气蕴结不解之谓。”［7］提示邪气日久不解即可由普通邪气质变为内生毒邪，也提示内毒是久蕴体内，不能及时排出的，导致邪盛正衰、形体溃烂的病理产物。

毒邪在SS 以及SS-ILD 发病过程中起着重要作用。燥邪深伏潜藏于机体内，日久不解，可蕴结成毒。《素问·五常政大论篇》言：“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也”［6］387。提示毒邪暴烈，毒犯机体具有发病及传变迅速、病位深、病情重的特征。燥毒既具有燥邪伤津耗液之性，又有毒邪猛烈顽固之性。一旦燥毒形成，津液就会被更加剧烈地消耗，机体会迅速出现阴津亏虚，甚至可在短期内伤及肾中之真阴，使患者处于阴津耗伤甚至阴虚火旺的状态。且毒邪致病，传变迅速，短期内即可出现其他脏腑受累的表现，影响全身气血津液的运行，从而加重机体的阴津消耗。阴津亏虚，机体失润，则眼干、口干、皮肤干燥、毛发干枯。阴津亏虚，肺失濡润，肺叶受损，肺主气司呼吸功能失常，肺气上逆，则出现干咳，宗气生成受阻，则出现乏力、气短等气虚表现。毒邪传变迅速，短期即可及肾，肾虚纳气失司，则出现呼吸困难，动则喘甚的表现。

此外，毒为实邪，毒邪侵袭人体时，正邪斗争会比其他邪气侵犯人体时更加剧烈，可出现大量病理产物的蓄积，从而引起免疫功能亢进。实验研究证实SS-ILD 患者可出现C-反应蛋白（Creaction protein，CRP）、免疫球蛋白（immunoglobulins，Ig）、白细胞介素、血沉异常［3-4，7-9］。

1.3 瘀血为病是本病发生的关键因素瘀血既是SS-ILD 发展过程中的病理产物，也是其发生的关键因素。SS-ILD 患者除口干、眼干、干咳、乏力等症状外，还可伴见舌质紫，舌上可见瘀点或瘀斑，苔有裂纹，脉细等瘀血表现，也可出现腮腺、淋巴结肿大等瘀血相关症状［5，10］。

燥、毒均可导致瘀血的产生。《灵枢·决气》篇记载：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血。”［11］126提示津血同源，相互影响。燥邪致病，阴津不足，血脉不充，血行滞涩，停而为瘀。《读医随笔·气血精神论》中指出：“津亦水谷所化，其浊者为血，清者为津。”［12］血为水谷精微中较为厚重黏稠的部分，津液不足，则血液更易出现凝滞，停而成瘀。毒邪入里化热或入营血灼营阴，伤津耗液，津液不足，血行不畅，亦可停而为瘀。瘀血作为有形的实邪，可阻碍气血津液的运行，从而导致SS-ILD 的发生。瘀血阻碍气的运行，则气机不畅，津液输布失常不能上达，则口干、眼干；气机不畅，肺气上逆，则出现干咳。瘀血阻碍血的运行，则血行受阻加重，瘀血更甚，故出现腮腺、淋巴结肿大等表现。久病耗气，瘀血日久不愈则气虚，故出现气短、乏力等症状。此外，瘀血郁久可化生郁热，热灼津液，津亏加重，且瘀血不除，其血行受阻情况会不断加重，故患者的症状呈进行性加重。

瘀血在SS-ILD 的发展中起关键作用，有研究发现SS患者普遍存在体内D-二聚体、血浆纤维蛋白原、血小板、血沉等血瘀相关指标明显升高的现象［6，13］；活血解毒类方药可降低血清中的干扰素γ及趋化因子CC 配体5 的表达水平，从而缓解干燥综合征模型小鼠下颌腺的炎症反应，提示瘀血可影响SS 及SS-ILD 的发生发展［7，14］。有学者认为，干燥综合征患者存在免疫功能亢进的现象，血清免疫球蛋白水平明显高于正常值，大量免疫球蛋白易形成免疫复合物，沉积于微小血管，造成微小血管损伤，从而引起微循环障碍，导致血液流速减慢，最终形成“微型癥瘕”。提示瘀血是SS 及SSILD 发展过程中普遍存在的病理产物，瘀血与疾病的发生发展关系密切［8，15］。

1.4 燥、毒、瘀相搏导致本病迁延难愈燥、毒、瘀三邪关系密切，互为因果。燥邪致病以阴津亏虚为本，瘀血为血液停滞而成，燥与瘀的关系源于津与血的关系。《灵枢·痈疽》篇云：“中焦出气如露，上注溪谷而渗孙脉，津液和调，变化而赤为血。”［11］153津血同根同源，可相互转化、相互影响，津亏血不丰，血少津不盛，由此可见燥、瘀两者关系密切，相互影响。燥邪为病，阴津亏虚，脉道不充，血行不畅则成瘀；阴津亏虚，肺失濡养，肺的生理功能失常，则肺失宣降，气机不畅，影响血液运行而成瘀；肺主气司呼吸的功能失常，则宗气生成不足，气虚无力推动血行，血液凝滞成瘀；肺通调水道的功能失常，则津液输布失常，加重局部阴津亏虚，间接加重血瘀；肺朝百脉的功能失常，则血脉正常运行受阻，血停成瘀。瘀血日久化火，热灼津液，则津亏生燥；瘀为实邪，可阻碍气血津液输布，津液输布不均，则局部阴津亏虚，化生燥邪。由此可见，燥可生瘀，瘀可化燥。同时，毒邪也可生燥、生瘀。毒邪易入里化热或入营血、灼营阴，伤津耗液，津液不足，则血行不畅，停而为瘀；毒邪生热，耗伤阴津，则津亏生燥。

燥、瘀皆为有形实邪，毒邪有结聚依附之性，易与其他实邪互结，燥可化瘀，瘀可生燥，毒可生燥、瘀，毒可附于燥、瘀，最终燥、毒、瘀三者胶着，导致病情复杂难治。

2 SS-ILD的治疗

2.1 清燥润肺是基本治则SS-ILD 的主要临床表现为SS 症状（如眼干、口干）合并干咳、气短、乏力等。患者疾病初期呼吸道症状较轻，剧烈活动后可出现呼吸困难，后期会出现明显气促、气短，动则尤甚。清燥润肺是SS-ILD 的基本治则。清燥润肺法常用的滋阴药物有地黄、麦冬、黄精、沙参、百合、西洋参、天花粉等。临床治疗时，具体用药需辨证选择，若热象显著则宜选用生地黄、麦冬、天花粉等清润之品；若无明显热象或有寒象者可适当加用熟地黄、黄精等厚重之品。同时，治疗时尽量选用可入肺经的药物，也可适当使用引经药，以增强疗效。

酸甘化阴是指酸味药配伍甘味药具有滋阴之效，是滋阴剂常用的配伍方法。《素问·阴阳应象大论篇》曰：“气味，辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴。”［6］28后世医家将这一理论归纳为“辛甘化阳，酸甘化阴”，并将其应用在方剂配伍中。常用的酸味药有乌梅、芍药、山茱萸、五味子等，常用的甘味药有甘草、地黄、枸杞子等。芍药甘草汤是酸甘化阴的代表方，此方以芍药配伍甘草，酸甘化阴，滋阴养血，缓急止痛，可治疗阴虚筋脉失养所致的拘急证。临床中酸甘化阴之法常用于热病后期阴虚较重的患者。SS-ILD患者长期处于阴液不足的病理状态，若单用补阴药物，有形之阴液难以速增，适量使用酸味药和甘味药可加速其阴液生成，以助其阴液的恢复。

2.2 活血解毒贯穿始终SS-ILD 的发生发展是燥、瘀、毒相互搏结的结果，非独一燥邪，因此在治疗时需兼顾毒、瘀之邪。燥可致瘀，瘀阻经络，津血输布失常，可加重阴虚，因此活血必不可少。毒邪性猛烈、顽固、难治，毒成往往提示患者预后不佳。故在SS-ILD 的治疗过程中应始终兼顾解毒，以此来延缓或控制毒的发生发展，改善患者的预后。研究显示，治疗SS或SS-ILD时使用活血解毒法可通过抑制趋化因子CXC配体13、B细胞活化因子及干扰素调节因子4 等细胞因子的表达获得较好的临床效果［9，16］；与白芍总苷相比，活血解毒方可更大程度地降低血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-21 水平，减轻局部淋巴细胞浸润，改善SS模型小鼠唾液腺慢性炎症［10，17］。

常用的活血解毒药物有当归、赤芍、红花、丹参、牡丹皮、莪术等。毒邪易郁久化热，因此临床用药时可适当加用金银花、连翘、白花蛇舌草、积雪草、金莲花等清热解毒之品。研究表明，莪术可降低血清IL-6 水平、抑制颌下腺组织趋化因子CXC配体12表达，从而延缓SS进展［11，18］；金莲花的主要化学成分有黄酮类、有机酸、生物碱等，具有抗炎、抑制免疫、抗血小板聚集等作用［12-13，19-20］；连翘的主要化学成分为连翘脂苷、连翘苷，抗炎效果显著［21］；姜黄中的姜黄素可通过抑制RA-FLS的增殖，间接降低血清中IL-6 及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，从而起到抗炎作用［15，22］。相关药理研究发现，加用活血解毒药可减少免疫抑制剂及抗生素的使用量，有利于患者的预后。因此，活血解毒法应贯穿SS-ILD治疗的全过程。

2.3 辨病与辨证结合“证”是对疾病发展某一阶段的病理概括，可不断变化；“病”是对疾病全过程的病理概括。不同疾病即使其临床表现相似，病理转归也会大不相同，用药也会不同，即《医学源流论》所云：“欲治病者，必先治病之名……一病必有主方，一病必有主药”［23］。此外，辨病是从总体上把控疾病，辨证则是针对不同阶段的主要病变，可不断变动。故治疗SS-ILD时需注意辨病与辨证结合。

SS是一种系统性自身免疫性疾病。淋巴细胞在肺部增生浸润可破坏肺泡结构，引起弥漫性肺间质纤维化，影像学可见双肺弥漫性网状或网状结节样改变，患者出现干咳、呼吸困难等症状。基于SS-ILD的病理，在治疗时可适当选用雷公藤、青风藤、穿山龙等具有免疫调节作用的中药。研究证实，雷公藤可多靶点干预结缔组织病相关的ILD的进程，其关键化学成分为山柰酚、雷公藤内酯醇、川陈皮素等，通过调节Toll 样受体信号通路、IL-17信号通路、TNF信号通路等，抑制抗体反应从而调节免疫功能［16，24］；青风藤的主要活性成分是青藤碱、β-谷甾醇、千金藤啶碱等，通过调节细胞凋亡通路、P53 信号通路发挥抑制炎症反应、调节免疫功能及调控细胞凋亡等作用［17，25］；穿山龙的主要药理成分穿山龙总皂苷，可通过干预核因子κB 炎症信号传导通路，降低IL-1、IL-6、TNF-α、基质金属蛋白酶9 等炎症因子表达，调节免疫，延缓ILD 的发生发展［18，26］。总之，相关药理研究表明治疗SS-ILD时应病证结合，在辨证用药的基础上适当加用有免疫调节作用的中药，可更好地延缓及控制SS-ILD疾病的进展。

2.4 注重时时顾护脾胃滋阴药物大多滋腻碍胃，长期服用会损脾胃运化受纳功能。脾胃为后天之本，气血生化之源。脾胃纳运功能失常，则气血津液生化乏源，药物吸收受阻，进而加重阴虚。脾升清功能失常，不能疏散精微于上焦，上焦失濡，亦可影响肺的生理功能，进而影响患者恢复。因此，在治疗过程中要时刻关注患者的脾胃功能，使津生有源，从而更好地促进药物发挥疗效。

注重顾护脾胃需在辨证治疗基础上酌情加用黄芪、白术、陈皮等健脾和胃的药物。研究表明，黄芪可修复受损的上皮细胞，减轻炎症反应，改善炎症相关血清学指标［19，27-28］；白术主要有效成分为白术多糖，可保护胃黏膜并调节内环境，此外还可改善血清学炎性指标［20，29］。

3 典型病例

案杜某，女，74 岁。2020 年10 月中旬初诊：以间断咳嗽、咳痰伴活动后喘憋5 年，加重1 周为主诉。患者5 年前出现反复咳嗽伴口干、眼干，在中日友好医院被诊断为“干燥综合征继发肺间质纤维化”，并给予激素、免疫抑制剂治疗。后患者自行停用免疫抑制剂，活动耐量减低明显。随后于门诊就诊，目前规律服用复方环磷酰胺及中药，病情控制尚可。1周前无明显诱因出现喘憋，不能平卧，夜间阵发性呼吸困难，无喉间痰鸣。刻下症见咳嗽咳痰，痰白量少，易咯出，无血丝，活动后喘憋，不能平卧，夜间阵发性呼吸困难，无喉间痰鸣，口干眼干，反酸烧心，夜间尤甚，纳差，眠可，大小便正常。查体：双肺呼吸音粗，双中下肺可闻及爆裂音。舌淡暗，苔白少津，脉沉弦。胸部CT 示：两肺纤维化伴感染。中医诊断：咳嗽肺阴亏虚，毒瘀互结证；西医诊断：干燥综合征继发肺间质纤维化。予甲泼尼龙口服，每次16 mg，每日1次；同时予中药汤剂治疗，药物组成：青风藤30 g，忍冬藤20 g，穿山龙15 g，生地黄15 g，麦冬15 g，玉竹15 g，知母10 g，白芍30 g，五味子10 g，天花粉15 g，金银花15 g，丹参30 g，赤芍15 g，红花10 g，当归15 g，苦杏仁10 g，薏苡仁15 g，生黄芪20 g，桔梗10 g，瓦楞子10 g，谷芽15 g，砂仁6 g，炙甘草6 g，共14剂，水煎分服。

2020 年11 月二诊：患者自诉服药后，咳嗽咳痰、反酸烧心感减轻，进食情况稍好转，舌质暗，苔白少津，脉沉细，辅助检查示CRP、WBC 增高。在上方基础上加用金荞麦15 g，共30剂，水煎分服。

2020年12 月三诊：患者自诉咳嗽、咳痰、反酸及烧心症状较前进一步减轻，舌暗，苔薄白，脉沉细。激素逐渐减量，继服复方环磷酰胺治疗，同时调方，药物组成：青风藤30 g，忍冬藤20 g，穿山龙15 g，生地黄15 g，麦冬15 g，玉竹15 g，五味子10 g，白芍30 g，天花粉15 g，金银花15 g，金荞麦15 g，丹参30 g，赤芍15 g，红花10 g，当归15 g，苦杏仁10 g，桔梗10 g，砂仁6 g，薏苡仁15 g，生黄芪20 g，炙甘草6 g。共30剂，水煎分服。

2021年1 月四诊：患者自诉咳嗽咳痰减轻，活动后喘憋减轻，反酸烧心缓解，舌暗，苔薄白，脉沉细。甲泼尼龙减至每次16 mg，每日1 次，上方不变，继续服用30天巩固治疗。定期随诊。

按患者以“间断咳嗽咳痰伴活动后喘憋5年，加重1 周”为主诉就诊，主要症状为咳嗽咳痰，痰白量少，活动后喘憋，夜间阵发性呼吸困难，无喉间痰鸣，口干眼干，反酸烧心，纳差，符合中医“咳嗽”范畴，故被诊断为“咳嗽”。患者是老年女性，阴血本虚，则燥邪内生。燥邪犯肺，伤津耗液，则肺阴不足。肺阴不足，宣肃失司，肺气上逆，则出现咳嗽咳痰、痰白量少。肺阴亏虚，津液输布失常，脾胃津液不足，纳运失常，则出现反酸烧心，纳差。津液不足，机体失濡，则口干眼干。燥邪日久不愈，化生毒邪，燥毒急剧伤津，可损及肾中之阴，导致肾不纳气，则出现活动后喘憋，夜间阵发性呼吸困难，无喉间痰鸣。津液不足，血行不畅，瘀血内生，则舌淡暗。毒、瘀互结，病情复杂难解，则患者反复出现咳嗽咳痰，病情呈进行性加重。苔白少津，脉沉弦为肺阴亏虚，毒瘀互结之征象，故辨证为肺阴亏虚，毒瘀互结证。治疗时以清燥润肺、活血解毒为主，兼以健脾和胃。青风藤、忍冬藤及穿山龙有免疫调节作用，可辅助甲泼尼龙抑制免疫，同时其还具有活血通络之效；生地黄、玉竹、麦冬可清燥润肺，五味子、白芍配炙甘草酸甘化阴，增强清燥润肺之功；患者肺阴亏虚日久可出现虚火上炎及肾阴受损，故用知母上清肺火、下滋肾阴，但其性苦寒，易伤及脾胃，因而在后期患者阴液渐复且无明显热象后将其去除；天花粉、金银花、丹参、赤芍、红花、当归可活血化瘀、清热解毒。二诊时患者C 反应蛋白、白细胞水平增高，加用金荞麦增强解毒之效；苦杏仁、桔梗可止咳平喘，桔梗还可作为引经药，引诸药入肺经；砂仁、薏苡仁、瓦楞子、谷芽、生黄芪可健脾和胃制酸，瓦楞子为金石类药物，长期服用有碍脾胃运化，故后期患者反酸烧心缓解后需去掉瓦楞子。四诊时患者症状均有所好转，则守方不变。

4 小结

SS-ILD 发病机理复杂，目前多以激素、免疫抑制剂干预为主。在疾病晚期对于肺功能的治疗上目前可选用的药物有限，且价格昂贵，故而选用中医药结合激素及免疫抑制剂的治疗方案对患者更加有利。中医立足于辨证论治，认识到燥、毒、瘀在疾病发生过程中起到了重要作用。燥邪为病是本病发生的始动因素，毒邪为病是本病发生的重要因素，瘀血为病是本病发生的关键因素，燥、毒、瘀相搏导致了本病的发生。治疗SS-ILD 当以清燥润肺为主，活血解毒贯穿始终，同时顾护脾胃，可取得较好的临床疗效，改善患者的预后。