含栀子治疗抑郁方剂的疗效及安全性Meta分析

孔令婕, 马亚洁,陶伟伟

(1.正大天晴药业集团股份有限公司,江苏 南京 210023;2.南京中医药大学 中西医结合学院,江苏 南京 210023)

抑郁症(depression)是以持续低落情绪为主要症状的精神类疾病,长期困扰着患者的心理和生理健康[1]。近年来,抑郁症患者占比越来越高,给个人、家庭乃至社会都带来了巨大压力,已成为全社会重点关注的问题之一[2-5]。抑郁症的发病与多种因素有关,对应治疗的药物方法也十分多样。

常用的治疗抑郁症的西药主要有:三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂和四环类抗抑郁药等[6]。西药治疗抑郁症存在起效慢、疗效低、依赖性大、副反应多、易出现耐受性以及停药后反弹大的问题。而中药多成分、多靶点和多系统共同作用于人体以及个体化论治法具有显著优势,因此,中药治疗抑郁症现已成为国内外学者研究的热点[7-8]。Wang等[9]研究发现:中药可以有效改善患者的抑郁程度,并降低西药不良反应的发生率并提高西药的耐受性。栀子作为传统的中药材之一,以栀子和越鞠丸为代表的含栀子治疗抑郁症方(简称含栀子方)对中药治疗抑郁症中具备一定的实验研究[10-15],以及临床随机对照试验的基础[16-53]。

Meta分析(Meta-analysis)是综合若干研究所得信息,通过结合相关研究,提高分析以及统计能力,以获得更精确的评价和评估[54]。笔者旨在通过以Meta分析系统评价含栀子方临床治疗抑郁症的疗效及安全性,以期为其在今后的临床用药提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 文献纳入的标准

1.1.1 研究类型与对象

纳入的文献均是已公开发表的含栀子方的治疗抑郁症的,并且是临床随机对照试验方面的文献。文献中涉及参与临床试验的患者均明确患有抑郁症,且符合公认的抑郁症诊断标准。对参与临床试验的研究对象在性别、年龄以及合并症等方面不加以限定,其他因素如:性别、年龄等对研究结果无决定性影响。

1.1.2 干预、对照的措施

试验组为单用含栀子方(制剂类型不限),或者是含栀子方联用西药治疗抑郁症;对照组为以单用西药治疗抑郁症。试验组与对照组治疗抑郁症作用有显著性差异,但对其中药药物组成、服用剂量以及给药方法等方面不加以限定,但须与对照组用药疗程一致。

1.1.3 临床结局的指标

纳入文献的临床随机对照试验结局指标主要包括:总有效率(人数)、汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD)以及不良反应的发生率,所有文献均要包括一个或者多个主要结局指标,否则该文献不予纳入。

1.2 排除文献的标准

排除文献的标准包括:重复文献只留1篇;文献不涉及以含栀子方治疗抑郁症的内容;缺乏西药治疗抑郁症对照组的含栀子方随机对照试验;非临床试验研究,试验对象为动物;含栀子方与其他有抑郁症治疗方联用作为试验组的干预措施;内容完整性差、结果选择性报告以及文献包含数据不符合设定的提取标准。

1.3 检索策略

检索数据库:中国知识资源总库、万方数据学术论文总库、维普中文科技期刊全文数据库以及Web of Science和Pubmed等检索数据库。

检索关键词:抑郁症、栀子及中药等。

纳入文献类型:数据库中公开发表的学术期刊论文、学位论文和会议论文等文献。

检索日期:从建库起至2020年4月20日。

1.4 文献筛选、资料的提取

文献纳入与排除须要严格按照预先设定好的标准进行。

制定的提取基本内容包括:作者、发表年份、诊断标准、疗程、干预措施和结局指标(总有效率、HAMD评分和不良反应的发生率)。

1.5 文献风险的评估

评估原则:随机序列产生;分配隐藏;采用盲法分配与安排参加临床试验的对象和治疗方案的实施者;采用盲法安排的研究结果测量;结局资料的完整性;选择性结局报告;其他偏倚来源[55]。

对纳入的文献作出偏倚风险“高”(-)、“不清楚”(?)以及“低”(+)风险的判定。

1.6 统计学方法

Meta分析将采用Revman 5.3软件对按提取标准提取的结局指标资料进行分析。

离散型变量采用相对危险度(RR)表示并计算95%的置信区间(CI);连续型变量采用均方差(MD)表示并计算95%的CI[56]。

各研究间同质性(P≥0.05,异质性指数(I2)<50%),采用固定效应模型进行Meta分析;反之,研究间异质性(P<0.05,I2≥50%),采用随机效应模型进行Meta分析[56]。若异质性过大,须进行异质性来源分析。

2 结果与讨论

2.1 文献检索与筛选的结果

检索3个数据库,共获得372篇临床随机对照试验的中文文献,保留1篇重复文献,初步得到文献236篇。按照排除标准,初步筛除180篇文献,得到剩余文献56篇。筛除不符合预先定好资料提取表内容的文献18篇,最终共获得文献38篇(图1)。

图1 文献筛选的流程及结果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 纳入研究文献的基本特征

最终纳入文献[16～53]共38项研究,其中单用含栀子方与单用西药对照试验有17项[16-32];含栀子方联用西药与单用西药对照试验有21项[33-53]。共纳入3 960例患者,其中,单用含栀子方与单用西药对照试验有1 599例[16-32],含栀子方联用西药与单用西药对照试验有2 361例[33-53];最大样本量为302[23],最小样本量为56[21,33]。其中,原发性抑郁症患者有1 627例[16-17,19-20,27,29-34,38,45,47,51-52],继发性抑郁症包括老年抑郁患者152例[18,28],脑卒后的抑郁症患者1 038例[21,36-37,40-43,46,49-50],糖尿病伴抑郁症患者208例[22,25,35],老年高血压伴抑郁症患者382例[23-24],产后抑郁症患者114例[26],强直性脊柱炎伴抑郁症患者101例[39],更年期抑郁症患者248例[44,48]以及乙肝伴抑郁症患者90例[53]。

纳入对象的HAMD评分集中在8～24分,即含栀子方主要对轻中度抑郁症患者有效。试验组单用含栀子方的干预措施包括:汤剂(丹栀温胆汤加减[43]、加味栀子豉汤[47]等)、散剂(丹栀逍遥散及其加减[21-22,24,26,30,39,45]等)和胶囊(加味逍遥胶囊[19,52]等)以及颗粒(舒肝颗粒[16,35-38,42,44,48]、解郁安神颗粒[40,46,49]等)等。对照组单用西药的干预措施主要有:帕罗西汀[16,27,33,46,51]、西酞普兰[18,21,28,38,42-43]、氟西汀[20,24-26,29,31,34,40,47,50]、黛力新[37,48]及舍曲林[19,23,30,52]等(表1～2)。

表1 纳入单用含栀子方与单用西药研究文献的基本特征

表2 纳入含栀子方联用西药与单用西药研究文献的基本特征

2.3 质量评价方法

对纳入的38个研究进行质量评价,见图2～3。由图2～3可知:15项研究均采用随机数字表法分组[16,18,35,37-39,41-42,44,48-53];1项研究采用计算机随机法分组[23];1项研究采用SAS软件随机分组[31];6项研究采用就诊或入组顺序方法分组[19,25,29,32-33,43];其余均提到“随机”,但未给出具体分组方法。有4项研究报道采用盲法[16,19,32,52],其余均未明确报道[17-18,20-31,33-51,53]。

图2 单用含栀子方与单用西药文献的质量评价结果Fig.2 Quality evaluation of references of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

图3 含栀子方联用西药与单用西药文献的质量评价结果Fig.3 Quality evaluation of references of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率

对纳入研究的文献以临床疗效的有效率作为结局指标之一,有效率=(治愈人数+显效人数+有效人数)/总人数×100%。Meta分析中纳入数据为试验组与对照组各组总人数以及各组总有效人数,总有效人数=治愈人数+显效人数+有效人数。

纳入的15项文献报道了单用含栀子方作为试验组、单用西药治疗抑郁症作为对照组(图4)。由图4可知:纳入各研究间异质性较小(P=0.09,I2=35%),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:单用含栀子方临床治疗的有效率[RR=1.15,95%CI(1.10,1.21);P<0.000 01]要优于单用西药治疗抑郁症的有效率。

图4 单用含栀子方对比单用西药治疗抑郁症临床有效率的森林图Fig.4 Forest plot of clinically effective of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

图5 含栀子方联用西药对比单用西药治疗抑郁症临床有效率的森林图Fig.5 Forest plot of clinically effective of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

纳入的20项研究文献关于含栀子方联用西药对比单用西药治疗抑郁症的临床有效率,各研究间存在异质性差异较小(P=0.23,I2=18%),故Meta分析采用固定效应模型,结果见图4～5。由图4～5可知:含栀子方联用西药临床有效率[RR=1.23,95%CI(1.18,1.28);P<0.000 01]要明显优于单用西药治疗抑郁症的有效率。

单用含栀子方以及含栀子方联用西药治疗抑郁症的临床有效率都要优于单用西药治疗抑郁症的对照组,且对照组与试验组两者差异有统计学意义,提示含栀子方具有一定的临床疗效。

2.4.2 HAMD评分结果

含栀子方联用西药作为治疗组药物,单用西药治疗抑郁症作为对照组药物的16篇文献中,文献[24]未体现具体给药治疗后的HAMD评分,剩余15项研究治疗结束后的HAMD评分比较情况显示:各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=87%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果见图6。由图6可知:单用含栀子方与单用西药治疗抑郁症对于降低HAMD评分,差异有统计学意义,单用含栀子方能有效降低HAMD评分[MD=-1.79,95%CI(-2.84,-0.74);P=0.000 8]。

图6 单用含栀子方对比单用西药的HAMD评分的森林图Fig.6 Forest plot of HAMD of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

15项[33-34,36-38,40,42-44,46-48,50-51,53]研究报告了含栀子方联用西药治疗抑郁症与单用西药治疗抑郁症治疗结束后HAMD评分的比较情况,各研究间存在较大异质性(P<0.000 01,I2=97%),故采用随机效应模型进行Meta分析,结果见图7。由图7可知:含栀子方联用西药对比单用西药治疗抑郁症,含栀子方联用西药较能显著降低HAMD评分[MD=-5.14,95%CI(-6.57,-3.70);P<0.000 01], 差异具有统计学意义。

图7 含栀子方联用西药对比单用西药的HAMD评分的森林图Fig.7 Forest plot of HAMD of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

分析降低HAMD评分方面,试验组单用含栀子方以及含栀子方联用西药治疗抑郁症都要优于单用西药治疗抑郁症的对照组,且对照组与试验组两者差异且有统计学意义,提示含栀子方具有一定的临床疗效。

2.4.3 不良反应的结果

纳入的文献中有25篇报道了含消化不良、便秘、头晕头痛、失眠及恶心等轻微的不良反应症状,轻微不良反应在服药一段时间后,均能够得到缓解。13篇文献[18,22,25,27,34,39-40,44-46,49-50,53]未报告有不良反应。1项研究报道了有发生1例心动过速[19]以及对照组发生1例一过性心悸[42]、1例昏厥[19]和6例震颤[23]等其他较为严重的不良反应(表3～4)。

表3 单用含栀子方与单用西药的不良反应记录

表4 含栀子方联用西药与单用西药的不良反应记录

纳入的10项单用含栀子方与单用西药治疗抑郁症比较的文献报道了2组不良反应的发生,各研究间异质性较小(P=0.51,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析,结果见图8。由图8可知:单用含栀子方与单用西药治疗抑郁症发生不良反应情况的两者差异有统计学意义,单用含栀子方时,不良反应的发生率[RR=0.12,95%CI(0.07,0.23);P<0.000 01]低于单用西药治疗抑郁症的发生率。

图8 单用含栀子方与单用西药不良反应的森林图Fig.8 Forest plot of adverse reactions of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

纳入的11项研究为含栀子方联用西药治疗抑郁症与单用西药治疗抑郁症比较两组不良反应的发生情况。各研究间异质性较小(P=0.81,I2=0),故采用固定效应模型进行Meta分析,结果见图9。由图9可知:含栀子方联用西药治疗抑郁症发生不良反应的概率[RR=0.47,95%CI(0.32,0.69);P=0.000 1]要低于单用西药治疗抑郁症发生不良反应的概率。

图9 含栀子方联用西药与单用西药不良反应的森林图Fig.9 Forest plot of adverse reactions of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

单用含栀子方以及含栀子方联用西药治疗抑郁症发生不良反应的例数和症状的严重程度均低于单用西药治疗抑郁症的例数,且试验组单用含栀子方与对照组单用西药两者差异有统计学意义,提示含栀子方临床使用安全性较高。

2.4.4 发表偏倚

对于结局指标HAMD而言,无论是单用含栀子方和单用西药治疗抑郁症,还是含栀子方联用西药和单用西药治疗抑郁症两组进行统计分析时,各研究间异质性较大,且纳入的研究数均大于10个,故通过漏斗图(图10～11)初步判断是否发生偏倚,即单用含栀子方与单用西药降低HAMD的漏斗图。由图10～11可知:散点较为集中分布在漏斗图上半部分,提示各研究样本量较大,精密度较高。由图11可知:部分散点分布在漏斗图下半部分,提示这些研究的样本量较小,精确度较低。此外,两者散点均不对称分布在等效线两侧,提示纳入的研究存在发表偏倚,即有阴性结果未发表的可能。

图10 单用含栀子方与单用西药降低HAMD的漏斗图Fig.10 Funnel plot of HAMD of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

图11 含栀子方联用西药与单用西药降低HAMD的漏斗图Fig.11 Funnel plot of HAMD of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

针对HAMD评分结局指标,各研究间异质性大(P<0.05,I2>50%);故采用漏斗图进行初步分析,发现两组散点不对称分布在等效线两侧。因此,虽然单用含栀子方以及含栀子方联用西药在治疗抑郁症方面对比单用西药治疗抑郁症在提高临床有效率、降低HAMD评分以及减轻、减少不良反应发生例数和症状方面具有显著优势,一定程度上验证了含栀子方在临床使用过程中具有较好的疗效和较高的安全性。

3 结论

根据已公开发表关于含栀子方作为治疗组以及单用西药作为对照组治疗抑郁症的临床研究文献,对含栀子方的临床疗效以及安全性采用Meta分析进行系统评价。结果显示:含栀子方的临床疗效好、使用安全性较高。其中,结局指标之一HAMD的Meta分析结果显示:各研究间异质性大(P<0.05,I2>50%);故采用漏斗图进行初步分析,发现两组散点不对称分布在等效线两侧。因此,虽然单用含栀子方以及含栀子方联用西药在治疗抑郁症方面在临床使用过程中具有较好的疗效和较高的安全性,但本研究所纳入文献的对照试验涉及的研究对象及治疗方案等较为复杂,且均未明确阐述含栀子方治疗抑郁症的机制,因此,本研究结果仍需进一步探讨。

本研究的局限性还有:1)纳入研究文献之间异质性受参与试验对象存有差异的影响。试验对象年龄、病程等基本情况均不相同,存在明显差异。2)干预措施多样且不一致。3)偏倚风险较大。本研究纳入文献临床试验对象均为中国居民,一定程度上存在体质上的偏倚。部分文献随机化对照试验未具体说明随机化方法会造成选择偏倚。只有少部分研究提及盲法,若没有采用研究者和参与者以及结局评估的双盲,会造成表现和检测的偏倚。4)样本量小,精确度低。在含栀子方联用西药与单用西药降低HAMD的漏斗图中,部分散点分布在漏斗图下半部分。5)数据完整性较差。由于抑郁症治疗周期较长,须要研究人员随访时间较长,可能存在随访缺失的情况。

目前,对于含栀子方治疗抑郁症的临床对照试验研究数量十分可观,但研究方法学质量普遍偏低。在西药治疗抑郁症过程中出现较多不良反应以及不断完善西医对于抑郁症治疗情况下,中医药的“整体观”,“辨证施治”思想以及中药“多环节、多层次和多靶点”整合调节作用的独特优势,对于抑郁症的认识、预防及诊治势必是一种有益且必要的补充。通过Meta分析对更多高质量、大样本的临床随机对照试验的研究,可以为更加准确且科学地评价含栀子方治疗抑郁症的临床疗效和安全性提供更可靠的数据资料。