Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症病死率及相关因素的Meta分析

刘瑞,张志彬,杨科,瞿振日,曹先伟

Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一种严重的皮肤黏膜不良反应,以皮肤、黏膜水疱及泛发性表皮松解为特征,可伴发各种感染、脓毒症、胃肠道出血和多器官功能衰竭综合征等,有较高的死亡风险[1]。此类疾病多由药物引起,最常见的是抗生素、抗癫痫药、非甾体抗炎药等。该病可根据患者总体表面积(total body surface area,TBSA)发生剥脱或受累的程度分为3型,分别是SJS(轻型)、SJS-TEN重叠型和TEN(重型)[2]。流行病学调查发现SJS/TEN发病率低,病死率高,不同国家及地区的发病率和病死率都不尽相同。2009—2012年的美国住院记录提示,SJS、SJS/TEN重叠和TEN年发病率分别为9.2/106、1.6/106和1.9/106[3],近期美国报道该病病死率为7.21%,而法国(11%)远高于美国[4-5],此结果反映了该病病死率的地域差异。为了解本病的病死率及其影响因素,本文对近5年发表的中英文文献进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1文献检索 通过中国知网、维普、万方数据、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Web of Science、Cochrane Library和Embase 8个数据库检索,获得SJS/TEN患者病死率等信息或资料。检索时限:近5年(2018.1—2023.4);检索途径:主题词+自由词;检索文种:中英文。中文检索词:Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、Lyell综合征、病死率、死亡率等;英文检索词:Stevens-Johnson syndrome、Toxic epidermal necrolysis、Lyell syndrome、Mortality、Case fatality rate、Mortality rate等。

1.2文献纳入和排除标准 纳入标准:①符合SJS、SJS/TEN重叠或TEN诊断标准,即符合Bastuji-Garin等[2]的诊断标准,或经医生临床诊断或组织病理学确诊,需排除自身免疫性大疱性疾病、葡萄球菌烫伤样皮肤综合征和其他类型的药疹;②文献中有描述SJS/TEN患者病死率,或提供能计算病死率的数据。排除标准:①数据信息不详尽、无法转换或无法获得全文;②相同数据重复发表的文献;③文献类型是会议摘要、综述、评论、个案报道等;④非中、英文文献。

1.3文献筛选和资料提取 利用NoteExpress软件进行文献筛选,由2人根据研究目的及上述纳入和排除标准,独立阅读文献标题和摘要进行筛选,剔除重复和研究目的无关的文献。不同阅读者独立提取数据并交叉核对,最后进行汇总。资料提取内容:第一作者、发表年份、研究地区、病例总数、死亡人数、病死率等,对上述内容若存在分歧,与第三位研究者集体讨论,确保数据的准确性和一致性。

1.4文献质量评价 由2人采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)、改良Jadad量表评价独立进行文献质量评价。NOS量表:对文献质量评出低、中、高,其中低为0～3分、中为4～6分、高为7～9分;随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)采用改良Jadad量表评分,低质量为0～3分、高质量为4～7分。

1.5统计学方法 使用R 4.2.3软件进行Meta分析,计算合并后的病死率和95%置信区间(95% confidence interval,95%CI)。采用I2和Q检验评估纳入研究间的异质性大小;若P>0.1,且I2<50%,表明各研究间无明显的异质性,则选择固定效应模型进行Meta分析;反之,则选择随机效应模型。对患者的研究地区、分型、中毒性表皮坏死松解症严重程度评分(SCORTEN评分)等进行亚组分析,探索异质性来源和不同组别间病死率的差异,检验水准设为α=0.05。使用敏感性分析评价合并分析结果的稳定性。通过绘制漏斗图并做Egger′s检验对文献发表偏倚进行评估。

2 结果

2.1文献筛选流程及结果 本次共检索相关文献1 850篇:中国知网35篇、维普23篇、万方数据96篇、中国生物医学文献服务系统77篇、PubMed 392篇、Web of Science 550篇、Cochrane Library 23篇、Embase 654篇,经过剔重、初筛、复筛等逐层筛选最终纳入36篇文献,中文3篇[6-8],英文33篇[4-5, 9-39],文献检索流程见图1。

2.2纳入文献基本特征和质量评价结果 本研究最终共纳入36篇文献,含研究对象20 661例,死亡1 585例,文献基本特征及质量评价结果见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究文献的基本特征和质量评价

续表

2.3Meta分析结果

2.3.1SJS/TEN患者的总病死率 所纳入的36篇文献,经异质性检验,I2=95%,P<0.01,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,SJS/TEN患者的病死率为12.59%(95%CI:10.46%～14.73%),见图2。

图2 SJS/TEN患者病死率的Meta分析

2.3.2亚组分析 亚组分析结果显示,国内SJS/TEN病死率为11.97%,本文所涉及的国外患者病死率为12.80%;TEN患者病死率最高,为25.53%,其次是SJS/TEN重叠为9.64%,最后SJS为1.18%;男性患者病死率为14.18,女性为11.51%;SCORTEN评分≥5分对应的实际病死率最高,0～1分最低;SCORTEN的7个临床变量年龄≥40岁,恶性肿瘤,BSA>10%,心率≥120 bpm,血尿素氮>10 mmol/L,血糖>14 mmol/L和血清碳酸氢盐<20 mmol/L都与死亡显著相关,见表2。

表2 SJS/TEN患者病死率的亚组分析

2.4敏感性分析 对纳入的36篇文献采用逐一剔除法进行敏感性分析,结果显示SJS/TEN患者病死率在12.20%～12.93% 之间,证明本研究结果相对稳定,见图3。

图3 敏感性分析

2.5发表偏倚 漏斗图分析结果表明:各研究分布不够对称,Egger′s检验(t=5.24,P<0.001)显示有一定的发表偏倚。采用剪补法对非对称的漏斗图进行处理,增加研究结果类似的18篇文献[7,9,11-12,15,17,20,23-26,28-30,32,34,36,39],才能保证漏斗图的对称性,减少和控制发表偏倚,见图4。

3 讨论

SJS/TEN是由免疫介导的不良反应,早在1956年,Lyell[40]首次报道了4例发疹性病例,均以“主观症状和客观表现上类似皮肤烫伤”为特点。SJS/TEN多由药物诱导和感染(肺炎支原体、单纯疱疹病毒)引起,其主要的致敏药物有各类抗生素(β内酰胺类、磺胺类、喹诺酮类等)、别嘌呤醇、非甾体类抗炎药(阿司匹林、布洛芬等)、抗癫痫药物(卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠等),早期识别停用致敏药物,规范的支持治疗和系统干预治疗是非常有必要的[41]。SJS/TEN严重威胁着患者的生命安全,从TEN急性期存活下来的患者有发生一系列后遗症的风险,严重降低人们的生活质量,减少生存时间。

图4 SJS/TEN患者病死率Meta分析的漏斗图

本研究共纳入36篇文献,涉及14个国家,包括20 661例研究对象,文献均为近5年发表的,但值得说明的是这些文献的初始研究工作不完全与发表时间同步,有的是在文献发表3年以上、5年以上或者更长时间。Meta分析结果表明SJS/TEN的病死率为12.59%,与Wang等[10]研究结果相似。由于纳入的研究包括的3类患者病情严重程度不同,病例悬殊较大,有的研究死亡纳入为零等,不同研究间存在一定的异质性,采用亚组分析的方法探讨异质性来源和影响因素分析,经过分组后其组内异质性仍较大,所以分组因素并不是异质性来源,但是还存在其他因素可能会造成合并结果的异质性:一是本文纳入的部分研究中存在儿童患者,儿童的病死率显著低于成年人[11, 26, 31];二是不同的研究设计也可能造成合并结果的异质性。

亚组分析结果显示,尽管国内SJS/TEN的病死率(11.97%)略低于国外(12.80%),但没有本质性差异,这个结果不排除国内的研究均为小样本量的影响,提示未来的国内研究需要加大样本数、提高研究对象的同质性;此外,值得提出的是,SJS、SJS-TEN重叠和TEN的病死率表现出依次递增的趋势,这个结果说明病死率取决于患者体表面积发生剥脱或受累的程度,程度越大死亡风险越高,与Guzman等[22]研究结果基本吻合;文中该病的男性病死率虽然略高于女性,但并没有表现出统计学差异,表明其死亡风险与性别没有明显关联。关于该类疾病的发病情况,美国的一项关于该类疾病的发病情况研究显示,SJS的发病率相对于TEN而言是比较高的,并且SJS/TEN患者具有性别差异,在女性中发病率要高于男性[3],在本研究纳入的研究对象中,SJS患者占到多数且女性患者多于男性患者,与上述结果类似。

SCORTEN目前广泛用于预测SJS/TEN患者的病死率,评分从0～7不等,0～1、2、3、4和≥5对应的预测病死率分别为3.2%、12.1%、35.3%、58.3%和90.0%[42]。本研究结果显示,评分0～7分的实际病死率为1.44%～63.34%,各病死率之间有差异(P<0.01),表明其评分越高,预后越差,死亡风险越高;各个评分对应的实际病死率均低于SCORTEN的预测病死率,与之前的许多研究结果类似[1]。据报道,SCORTEN在之前的许多研究中有高估病死率的现象,实际观察到的病死率降低可能与多种因素有关,如ICU使用增加、全身免疫调节疗法、更专业全面的支持性护理以及更权威的皮肤科医生的介入等,同时笔者还认为医疗水平的不断提升可能也会影响评分系统[43]。本文就SCORTEN的7个变量进行亚组分析,提示均与死亡关系密切(P<0.05),表明高龄或患有恶性肿瘤对该病的病死有促进作用。目前该类疾病的死亡危险因素还有细菌感染、脓毒症和肝肾功能损伤等,其中脓毒症和多器官功能衰竭是导致死亡的两个主要原因[6-7,44-45],提示对该类疾病的临床转归需要考虑更全面的因素。

综上所述,SJS/TEN患者的病死率仍然处于一个较高的水平,不同型别和SCORTEN评分之间的病死率有明显差异并表现出一定的趋势;尤其是TEN和SCORTEN评分≥5分的患者病死率较高。本研究也存在一些局限性:一是本研究仅纳入公开发表文献,排除了低质量和病死率为零的文献,可能存在发表偏倚;二是由于单个率Meta分析的特点,本研究包括的患者病情严重程度不同,病例悬殊较大且各研究设计类型不完全一致,三者一定程度上都会造成研究文献的异质性明显;三是纳入的文献中有的资料不全,给各亚组分析造成一定的困难,有待今后的研究中加以克服。