CDISC银屑病治疗领域标准及其在银屑病临床试验中的应用

禤美玲,李庚,卢传坚,温泽淮,4

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病,常罹患终身。典型的临床表现为鳞屑性红斑或斑块,伴有程度不等的瘙痒。我国1984年报告银屑病的患病率为0.12%,2008年城市调查的患病率为0.47%。据此估算,中国银屑病患者约在600万人以上[1]。银屑病临床研究已是皮肤科的研究热点,截至2023年7月底,在中国临床试验注册中心注册的银屑病相关临床研究已有190项,在clinicaltrials.gov上注册的银屑病临床研究有2 066项。

临床数据交换标准协会(Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC)是一个致力于开发医学和生物制药产品行业数据标准的非营利性机构,其建立了一系列临床研究数据标准,用于支持临床研究数据的电子获取、交换、递交和归档(http://www.cdisc.org/new-to-cdisc/biopharma)。CDISC标准是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)和日本药品与医疗器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)规定的新药临床研究数据递交标准[2-3]。我国药品监督管理局药审中心2020年7月发布的《药物临床试验数据递交指导原则(试行)》[4]鼓励申办方参照CDISC标准递交临床试验数据及相关申报资料,包括数据库及其相应的数据说明文件、数据审阅说明、程序代码和注释病例报告表(annotated case report form,aCRF)。2021年11月,国家药监局发布《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则》和《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》,同样建议参照CDISC标准提交临床试验数据[5]。

为了更好地促进临床相关治疗领域中临床研究数据标准化,CDISC成立了促进标准与治疗领域开发联盟(Coalition for Accelerating Standards and Therapies,CFAST)开发治疗领域(therapeutic area, TA)数据标准。治疗领域数据标准及其用户指南(therapeutic area data standard user guide, TAUG)扩展了CDISC基础标准,呈现与特定疾病领域相关的数据。TA标准为目标治疗领域确定一套核心临床治疗领域的概念和研究重点,包括针对疾病的元数据、示例和关于实施CDISC标准的指南,支持数据共享、便于全球药物注册的数据递交,以加快药物研发的临床研究、监管审查流程并缩短上市时间。

目前,CDISC已发布49个TA标准,涵盖自身免疫、心血管、内分泌、胃肠道、传染病、肿瘤、呼吸系统等。银屑病TA标准是第一个皮肤疾病的TA相关标准,其用户指南1.0(TAUG Psor 1.0)[6]于2020年9月发布,给出如何以标准形式呈现银屑病临床研究数据的建议。本文介绍TAUG Psor 1.0及其在银屑病临床研究中的应用,以帮助皮肤科医生、研究者在临床研究设计中更好理解和使用银屑病TA标准,以期促进学术界和工业界中银屑病治疗药物临床试验的质量和效率的提升。

1 TAUG Psor 1.0及其在银屑病临床试验中的使用

1.1TAUG Psor 1.0的主要内容 TAUG Psor 1.0描述了与银屑病相关的、最常见的生物学概念以及与术语、临床数据采集标准(clinical data acquisition standards harmonization,CDASH)、临床试验研究数据表格模型(study data tabulation model,SDTM)和分析数据模型(analysis data model,ADaM),以及表示此类数据的元数据。CDASH适用于临床研究阶段绝大多数病例报告表的设计;SDTM模型规定递交到药政管理部门的临床研究数据库和数据库变量的标准。

TAUG Psor 1.0一共有8章,除去第一章(引言)、第二章(概述)和最后一章(附件)外,其余为银屑病临床研究可能会采集的数据和统计分析相关内容。除了第六章(问卷、评分和量表),每个章节都提供了说明、解释以及SDTM示例,部分章节提供了概念图(conceptmap)、aCRF和病例报告表元数据的示例[6]。

1.2TAUG Psor 1.0的概念图 概念图是临床过程、概念和/或数据项之间关系的说明。在TAUG Psor 1.0中,提供了在银屑病诊疗过程中3个关键过程的概念图,包括诊断概念图、疾病评估概念图和银屑病治疗概念图。

1.3TAUG Psor 1.0涉及的SDTM域 一共涉及了11个SDTM域,包括病史(MH)、既往用药与合并用药(CM)、肿瘤/病灶标识(TU)、问卷与量表(QS)、事件或干预相关发现(FA)、暴露(EX)、诊疗操作药剂(AG)、设备标识(DI)、诊疗操作(PR)、药物收发记录(DA)和暴露采集(EC)域。例如,“受试者在研究第6天开始出现轻度恶心的不良事件”是临床试验中属于不良事件(AE)领域的观察结果。

1.4TAUG Psor 1.0的应用举例 本文以一项生物制剂治疗银屑病的临床试验为例,说明TAUG Psor 1.0在数据采集方面的应用,以助读者理解。限于篇幅,其他部分可参照应用,不多赘述。

1.4.1银屑病诊断相关信息采集 诊断信息采集较为详细。图1为CDISC标准MH域变量在aCRF中受试者银屑病病史收集的应用,围绕疾病的诊断日期(包括疾病时长、疾病事件即发作经历)、是否在近6个月内有发作经历(评估发作间隔、时间顺序)、近6个月内最近一次发作、最近一次发作是否持续(若无,记录结束日期)。图中红色背景标记的是符合CDASH标准的变量名。

图1 银屑病病史采集aCRF示例

1.4.2银屑病评估的信息采集 银屑病临床研究通常会对全身皮肤或关注身体的特定区域(如头皮、指甲、足底)和生存质量量表对患者进行评估。TAUG Psor 1.0的疾病评估概念图能可视化展现银屑病的不同疾病评估工具之间的关系,展现观测内容(疾病评估项目)、观测结果(数据项)和评估者的联系(图2)。在拟定疾病特征或疾病严重程度评价的信息采集方案时,可以用概念图综合符合研究目的的信息。如第一步确定使用一种以上的疾病评估工具,包括PASI评分和生存质量,第二步选定PASI评分是针对按解剖学定位的皮肤损害,而PASI评分的操作将由研究者负责。

图3是TU域变量在aCRF收集特征皮损的示例,研究者可设计收集皮损的常见部位(如四肢、关节)或特定部位的信息,该页aCRF中所用到的CDASH变量TUTEST(皮损名称)、TULOC(皮损涉及的身体部位)、TULAT(皮损所在身体哪一侧)和TUDIR(皮损所在身体哪一方向)与临床试验研究数据表格模型实施指南(SDTM Implentation Guide,SDTMIG)所对应的变量名相同。对于皮损会出现在不同部位的情况,TAUG Psor 1.0建议每个发病部位用一页纸记录。这种细致的数据采集内容是值得我们参考的,可根据实际需求适当选择应用。

1.4.3银屑病受试者疫苗接种史的采集 这是一般皮肤科临床试验中容易忽视的内容。图4是CM域用于收集银屑病受试者疫苗接种信息的电子数据采集(electronic data capture, EDC)软件系统中的应用示例。此例中,虽然疫苗作为独立的分类采集数据,但所应用的依然是CM域的变量名,变量CMOCCUR(受试者在研究前有无接受其他治疗)、CMCAT(合并治疗的名称)与所对应的SDTMIG中变量名一致,CMSTDAT(开始日期)对应的SDTMIG中变量名为CMSTDTC。首诊时,系统会显示有关疫苗接种史的问题,并且每次访视都会提示相同的关于研究期间接种疫苗的问题。如在研究期间接种疫苗,需要记录接种疫苗及加强针的具体名称。

图2 银屑病评估概念图

图3 银屑病疾病特征采集的aCRF示例;

2 应用CDISC银屑病治疗领域标准的意义

随着我国皮肤病临床试验数量逐渐增多,对该领域临床试验的质量评估也越受重视。有学者对2016—2020年国内外企业发起的银屑病临床试验进行分析,从方法学设计、研究终点的现状进行质量评估,发现其研究质量在近几年有很大的提高[7]。通过关注银屑病临床试验的设计与实施的质量管理,可进一步拉近其与国际先进水平的距离。

正确应用CDISC治疗领域标准可加强各类临床试验数据采集及其后流程等的标准化,改进药物研发的科学性,减少药物研发的时间和成本。对于特定疾病领域的临床试验方案管理,应用CDISC的TA标准将特定疾病领域的数据标准化,可令数据采集适用于不同研究方案,更便于推广;也可促进多个临床研究的证据整合和分析,节约研究资源;同时也便于监管机构审阅研究数据,节约药物审评时间和提高审评效率。本文介绍的CDISC TAUG Psor 1.0是针对银屑病(包括斑块型、脓疱型、反向型和红皮病型,除外关节型银屑病)临床试验的TA标准指南,其中有两个章节涉及皮损的数据采集,包括基线疾病特征和疾病评估部分(皮肤整体评价、个体症状评价或生存质量、靶皮损和特殊区域皮损评估),涵盖了发病皮损、皮肤总体与局部评估和患者报告结局(patient-reported outcome,PRO)。TAUG Psor 1.0采集信息极为细致,比如建议每一处皮肤损害区域的信息单独一页记录,包括受累皮肤所在身体具体位置(如关节、皮肤皱褶、上肢、下肢和躯干等)、解剖学位置(左右、前后),不管是对以注册为目的的药物研发还是研究者发起临床研究都值得参考。另外,在进行银屑病或其他皮肤疾病的外用药物临床研究时,靶皮损信息需要每次访视收集,并记录标识号、所在身体部位与解剖学位置以及靶皮损的直径大小与直径单位,这也可参考TAUG Psor 1.0第四章第3节,这些详细信息可保证不同访视点的测量与基线时测量值的可比性。

近年来免疫抑制剂的临床应用日益扩大。在使用过程中,越来越频繁地遇到各种意外事件,诸如怀孕、哺乳或结核病、乙肝感染,有发生严重病毒感染相关并发症的风险[8]。我国银屑病生物治疗专家共识以及不同国家的疫苗接种临床研究对接种疫苗有详细的指导和建议,以期降低与这些感染相关的死亡风险[9-12]。在TAUG Psor 1.0疾病史部分,“疫苗”作为病史中尤其关注的内容,使用“疫苗史”分类代替“合并用药”收集患者的疫苗接种数据,举例说明在基线、随访时收集的疫苗相关问题和病例报告表元数据的表格。有学者建议,针对接受免疫抑制治疗银屑病患者的流感疫苗接种,因其在治疗暂停期间有银屑病发作的风险增加以及血清保护失败的可能性,需对每个患者进行密切监测和临床判断[13]。同样地,TAUG Psor 1.0也建议动态跟踪并记录疫苗信息,如受试者在试验期间接种疫苗及加强针的情况。这均体现了疫苗接种史对银屑病生物治疗和评估的重要性,也为银屑病的新药试验或研究者发起临床研究的病例报告表设计提供了参考。

3 小结

TAUG Psor 1.0是第一个皮肤领域CDISC的TA标准,应用在临床研究中既可提高临床研究的数据管理质量、有利于临床研究团队和业务伙伴之间的协作交流,也可节约研究成本、提高研究效率。此外,银屑病TA标准及其相关标准,也可为其他皮肤科疾病治疗领域标准的制订做出示范。当然,与其他TA标准一样,TAUG Psor 1.0中的示例建议仅是银屑病临床试验的参考,对于生物医学概念和终点选择,依然需要结合药物特点、疾病最新的诊疗指南进行考虑。