老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者“R+化疗”预后相关因素分析

林方珩

福建医科大学附属泉州第一医院血液内科，泉州 362000

弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种来源于成熟B 细胞的侵袭性肿瘤，是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常见的类型，在全球成人NHL 中占比近30%[1]，中老年发病居多，男性略多于女性，病理类型复杂，临床异质性大[2]。

老年DLBCL 患者的总体生存情况不佳。利妥昔单抗（Rituximab，R）联合化学药物治疗即“R+化疗”方案可有效延长老年DLBCL 患者的生存率。虽然“R-CHOP”（即利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）化疗方案使得DLBCL 患者的生存率大大提高,但由于临床与病理诊断的异质性与复杂性,仍有一部分DLBCL 患者，存在难治与缓解后复发等现象[3]。故本研究探讨了与老年弥漫大B 细胞淋巴瘤患者“R+化疗”的不良预后相关的影响因素。

1 对象和方法

1.1 研究对象 本回顾性研究纳入我院2019 年1 月至2022 年1 月收治确诊的老年DLBCL 患者118 例。本研究获得我院伦理委员会批准。纳入标准：年龄≥60 岁；所有患者均根据2008 世界卫生组织（WHO）淋巴系统恶性肿瘤分类标准确诊为DLBCL，且均有完整的临床、实验室及病理、治疗与随访资料；所有患者均已接受至少6 个周期“R+化疗”方案治疗。排除标准：年龄＜60 岁；合并其他恶性肿瘤的弥漫大B 细胞淋巴瘤患者；合并肝脑肾等重要器官疾病；临床资料不全。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者的性别、年龄等一般资料、实验室检查结果、临床治疗及预后随访信息。实验室检查指标包括、Epstein-Barr 病毒（EBV）感染情况、外周血淋巴细胞计数/单核细胞计数（LMR），乳酸脱氢酶（LDH）、血β2微球蛋白等。

EBV 感染情况包括外周血检测EBV-DNA、EBV抗体，病理检测EBER（EBV 编码的小RNA）、LMP（潜伏膜蛋白），其中任何一项为阳性视为EBV 感染。

LMR 正常范围为1.833～32；外周血淋巴细胞计数正常范围为（1.1～3.2）×109/L，外周血单核细胞计数正常范围为（0.1～0.6）×109/L。

血β2微球蛋白正常范围为1～3 mg/L。

1.2.2 治疗方案 所有纳入病例全部进行了至少6 个周期“R+化疗”方案治疗（即利妥昔单抗联合化疗，包括R-CHOP、R-CVP、R-GDP、R-ICE、R-EPOCH、R-ESHAP 等方案）。

1.3 预后随访 在患者进行6 个周期“R+化疗”治疗结束时进行疗效评估。病情达部分缓解以上（即部分缓解或完全缓解）为疗效好；病情无改善甚至进展（即疾病稳定、疾病进展）为疗效差。通过电话、网络结合门诊、住院资料对所有患者进行随访。根据疗效不同，分为良好预后组及不良预后组。

1.4 统计学方法 应用SPSS 24.0 统计软件进行统计学处理分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较用χ2检验分析及Fisher 确切概率法；将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析，确定与预后相关的独立影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，以约登指数最大切点为临界点，确定LMR 临界值。检验水准α=0.05，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入118 例患者。其中，男71 例（60.17%）；年龄60～92 岁，平均年龄（69.56±6.35）岁；EBV 感染者31 例（26.27%），LDH 升高者65 例（55.08%）；血β2微球蛋白升高者43 例（36.44%）。

2.2 不同预后分组患者临床特征的单因素分析 单因素分析显示，患者的年龄、LMR 降低、EBV 感染、LDH 升高、血β2微球蛋白升高在良好预后组和不良预后组有统计学差异（P＜0.05）。性别两组无统计学差异。见表1。

表1 不同预后分组的临床特征比较 [例（%）]

2.3 与老年DLBCL 患者6 周期“R+化疗”效果相关的多因素分析 将上述单因素分析中有统计学意义的指标，即年龄、LMR、EBV 感染、LDH、血β2微球蛋白，纳入多因素Logistic 回归分析，分析结果提示EBV 感染、LMR 降低、血β2微球蛋白升高是影响老年DLBCL 患者“R+化疗”治疗效果的独立危险因素（均P＜0.05）。见表2。

表2 与老年DLBCL患者6周期“R+化疗”效果相关的的多因素Logistic回归分析

2.4 LMR 判断6 周期“R+化疗”良好预后的临界值 绘制受试者工作特征（ROC）曲线，LMR 范围0.553～7.95，中位LMR2.305。ROC 曲线显示，LMR 的最佳临界值为2.395，灵敏度为66.7%，特异度为90.7%，ROC 曲线下面积（AUC）为0.814，95%CI0.733～0.894，P＜0.001（图1）。118 例 老年DLBCL 患者中，高LMR 组（LMR ≥2.395）64例（54.24%），低LMR 组（LMR ＜2.395）54 例（45.76%）。

图1 LMR评价化疗后良好预后的ROC曲线分析

3 讨论

淋巴瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一，DLBCL是非霍奇金淋巴瘤众多分型中最常见的亚型，65 岁及以上DLBCL 患者占发病人群的54%，其5 年相对生存率随着年龄增长呈下降趋势。这与老年患者可能合并预后更差的基因突变，且基础疾病较多、身体机能较差，更难耐受标准剂量化疗，易出现不良反应等有关[4]。因此对于年老体弱的DLBCL 患者，如何找到低毒且有效的治疗方案，提高生存时间、生活质量，已成为国内外学者研究的重点。

由于DLBCL 在临床特征、形态学、分子遗传学、预后等方面具有高度的异质性[5]，国际淋巴瘤预后因素研究组建立了国际预后指数（IPI），包括年龄、AnnArbor 临床分期、体能状态评分（ECOG）、血清乳酸脱氢酶水平（LDH）和结外脏器累及数目共5 个临床指标，将DLBCL 患者分为低危、中低危、中高危、高危4 级危险分层。有学者更将LDH 水平和年龄进一步细化分层，结合结外受累部位（骨髓、中枢神经系统、肝脏、胃肠道、肺），构建了改良国际预后指数（NCCN-IPI）预后模型进行危险分层[6]。2017 年Montalban 等[7]利用GLTAMO 网络的数据构建了一个关于“R-CHOP”类方案的GLTAMO-IPI 预后模型，它在IPI 基础上加入了血清β2-微球蛋白，同样分为4 级危险分层。研究发现，GELTAMO-IPI 比NCCNIPI 及IPI 更能筛选出高危患者，同时不受结外累及部位及治疗方案、强度等的影响。血清免疫标志物包括LDH、血β2-微球蛋白、外周血血红蛋白、外周血淋巴细胞（ALC）、单核细胞计数（AMC）及淋巴细胞单核细胞比值（LMR）、白蛋白、C 反应蛋白、血清免疫球蛋白及游离轻链等也相继被证实与预后有关。本研究结果显示，患者的年龄、LMR、EBV 感染、LDH、血β2微球蛋白都与老年DLBCL 患者“R+化疗”治疗疗效有关。表明高龄、LMR 降低、EBV 感染、高水平的LDH、血β2微球蛋白升高，合并这些情况的老年DLBCL 患者，经过6 周期“R+化疗”的治疗疗效差，预后不佳。

既往研究发现白蛋白＜3.5 g/dl、β2-微球蛋白＞3.0 mg/L 是DLBCL 的独立不良预后因素[8]，也与本研究一致。本研究结果还显示，LMR ＜1.83 组的老年DLBCL 患者，经6 周期“R+化疗”治疗疗效明显差于LMR 介于1.833～32 组的患者，进一步绘制ROC 曲线显示，LMR 的最佳临界值为2.395，说明老年DLBCL 患者，初诊时高水平的LMR 可能预后较好，而LMR 在2.395 时，老年DLBCL 患者通过6 周期“R+化疗”取得的治疗效果最佳。

美国国家综合癌症网（NCCN）指南推荐以蒽环类药物为基础的“R-CHOP 方案全身化疗±受累野放疗”作为DLBCL 的一线治疗。对老年体健的DLBCL 患者，每3 周一次、共6 周期的R-CHOP 方案是一线治疗的基石，延长到8 周期或每14 天一周期的方案并无提高获益，却增加毒性。无蒽环类药物或含脂质体阿霉素的治疗方案最常用于具有心血管合并症的患者，也可用于80～84 岁的虚弱患者或＞85 岁无合并症的患者。目前推荐使用依托泊苷或吉西他滨替代阿霉素的治疗方案如R-GVCP、R-CEOP及R-GemOx 等，这些治疗方案的疗效相对于标准治疗并不逊色，但药物毒性反应和化疗耐受性差等因素，却导致了这些方案在老年DLBCL 人群中的应用受到限制。对于初治DLBCL，标准R-CHOP 方案无争议，但仍有30%～40%的DLBCL 患者采用包括“R-CHOP方案”的标准化疗后，会出现复发或难治[9]。因此，全球研究者也在探索能够超越R-CHOP 的新治疗方案，于是更多的治疗靶点和改良化疗方案成为新的选择[10]。随着二代测序检测方法的普及靶向免疫治疗药物的发展，化疗地位近年来开始动摇，淋巴瘤领域新药时代来临。新药时代，平衡安全性与疗效仍然是一个难题，重要前提依然是精准筛选高危患者、个体化探索创新治疗模式，才能取得临床获益最大化。

总之，随着人口老龄化，老年DLBCL患者接受“R+化疗”治疗比例逐年增多。在淋巴瘤新药时代，如何才能在初诊时预测未来治疗风险并提供个体化治疗方案，成为当今讨论的热点。分子学检测因经济花费大、技术要求严格及需要新鲜冷冻的组织标本等原因难以在老年DLBCL 患者中广泛应用，而血液学指标的检测简单便捷、性价比高、无创无痛，探讨这些指标与治疗预后的关系，可对患者进行危险分层评估，预测疾病转归及指导临床治疗，从而对患者实现个体化治疗，以最大化延长老年DLBCL 患者的生存时间，提高生活质量。