鼠神经生长因子联合丙种球蛋白治疗慢性格林巴利综合征临床疗效观察

李 雪,王梦涵,张 艳,张晶晶

(郑州大学第一附属医院,河南 郑州 450000)

格林巴利综合征(GBS)是一种累及周围神经为主的炎症性免疫性疾病,以小血管炎性细胞浸润和周围神经脱髓鞘病变为典型病理特点[1]。GBS病情进展迅速,严重者可出现呼吸肌无力,甚至死亡。目前,GBS的病因尚未完全明确,以往研究显示可能与病原菌感染等免疫-炎症反应损伤存在一定联系[2]。以往临床采用激素疗法、丙种球蛋白或血浆置换等方式综合治疗,其中丙种球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIG)能有效延缓病情进展、阻断自身免疫反应,但IVIG对于肢体功能的改善和神经修复等作用并不明显[3,4]。张惠芳等[5]认为,神经营养或保护药物能明显促进神经细胞的再生,修复外周及中枢神经元损伤,其对于GBS的辅助治疗效果日益受到关注。鼠神经生长因子(murine nerve growth factor,mNGF)能有效减少变性胫神经纤维数量、改善胫神经髓鞘肿胀,修复损伤的神经[6]。本研究主要分析mNGF联合IVIG治疗对慢性GBS临床疗效、炎性因子及肌力评分的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年3月至2022年5月我院收治的73例GBS患者。纳入标准:①患者对本研究知情同意;②符合《神经内科学》[7]中的相关诊断;③病历资料完整;④经肌电图检查显示患者存在周围神经改变。排除标准:①存在继发性神经脱髓鞘;②合并恶性肿瘤;③存在脑血管疾病所致的周围神经病变;④对本研究药物过敏者。依据不同的治疗方式分为观察组(n=40)和对照组(n=33)。对照组男20例,女13例,年龄18～55岁[(35.47±4.58)岁],病程2～10个月[(6.19±1.75)个月];病变部位:脊神经型18例、脑神经型9例、混合型6例;病理变化:脱髓鞘型14例、轴突变性型19例。观察组男24例,女16例,年龄19～59岁[(36.24±3.88)岁],病程3～11个月[(6.31±1.58)个月];病变部位:脊神经型21例、脑神经型11例、混合型8例;病理变化:脱髓鞘型17例、轴突变性型23例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2 方法所有患者入院后均采取维持呼吸道通畅、密切监测各项生命体征、酌情使用抗生素抗感染治疗等综合治疗,口服维生素B1,30 mg/次,3次/天;口服维生素B12,25 μg/次,3次/天;静脉滴注胞磷胆碱钠注射液,0.25 g溶于250 ml的5%葡萄糖注射液中,1次/天。在此基础上,对照组静脉滴注IVIG,剂量为0.4 g/kg,1次/天,连续治疗5 d。观察组在对照组基础上使用mNGF治疗,肌内注射,30 μg/次,1次/天,连续治疗28 d。

1.3 观察指标①两组临床疗效[8]:治愈:患者四肢肌力在Ⅳ级及以上,能进行正常生活;显效:患者四肢肌力在Ⅲ级及以上,相关症状得到改善;有效:四肢肌力有所改善,临床症状减轻;无效:病情无明显变化。总有效=治愈+显效+有效。②炎性因子水平:抽取患者治疗前、后空腹静脉血3 ml,采用ELISA检测血清白介素-4(IL-4)、IL-21及IL-23水平。③两组上、下肢肌力评分:分别在患者治疗前、后采用国际肌力评分标准进行评定[9]。0级(0分):无可测知的肌肉收缩,患者完全瘫痪;Ⅰ级(1分):患者无肢体运动,但可触及存在轻微肌肉收缩;Ⅱ级(2分):在无重力情况下行全范围关节活动;Ⅲ级(3分):患者不能抗阻力,在重力作用下行全范围关节活动;Ⅳ级(4分):肢体能抗重力、抗轻微阻力运动;Ⅴ级(5分):肌力正常,患者得分越高则肌力越好。④运动功能:采用Hughes肢体运动功能评分法[10]评估。0分:正常;1分:轻微症状及体征;2分:可独立行走5m;3分:可在助行器下辅助行走5m;4分:只能卧床或在座椅上活动;5分:需进行辅助通气治疗;6分:患者死亡。得分越高则说明运动功能障碍越严重。⑤两组不良反应发生率。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差描述,组间比较采用t检验;计数资料以例数(%)表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组治疗总有效率高于对照组(χ2=4.397,P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组炎性因子水平比较治疗前,两组IL-4、IL-21及IL-23水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组血清IL-4水平高于对照组,IL-21、IL-23水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组炎性因子水平比较(ng/L)

2.3 两组上、下肢肌力评分比较治疗前,两组上、下肢肌力评分比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组上、下肢肌力评分高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组上、下肢肌力评分比较 (分)

2.4 两组肢体功能Hughes评分比较治疗前,两组肢体功能Hughes评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组肢体功能Hughes评分低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组肢体功能Hughes评分比较 (分)

2.5 两组不良反应比较治疗期间观察组有2例(5.00%)患者出现注射局部轻度疼痛,对照组无不良反应,两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

据统计,大部分GBS患者预后比较理想,但仍存在大约30%以上的患者需要借助机械辅助通气,且20%以上的患者易出现长时间的肢体功能残疾,严重影响日常生活、工作[11,12]。由于GBS的发病机制较为复杂,临床仍缺乏特效疗法,目前多采用免疫调节为主的综合治疗手段。

IVIG是一种被动免疫制剂,能有效阻断抗原刺激、抑制抗体生成,从而影响T、B细胞的分化进程,降低血清炎性因子表达、抑制自身免疫反应。但Querol等[13]报道,有1/5的GBS重症患儿在进行IVIG治疗后的半年内仍遗留肢体功能残疾,其神经修复时间较为漫长。近年来,关于如何加快神经修复、降低周围神经损伤程度已逐渐成为研究的热点。NGF能有效维持神经系统的各项生理功能、促进其生长发育,在神经系统中具有重要的生物活性。mNGF提取自小鼠颌下组织,逐渐被应用于急性脑血管疾病、中毒、外伤、糖尿病等各种因素所致周围神经损伤的治疗中。多项动物研究表明,将mNGF注射至坐骨神经损伤模型大鼠中后,其神经纤维直径、轴突数量、髓鞘厚度高于对照组,提示mNGF能有效促进神经结构和功能的修复[14]。路芳等[15]研究发现,IVIG联合mNGF治疗GBS患儿后,患儿独立行走5 m的时间明显缩短,且F波潜伏期恢复情况和运动神经传导速度明显快于单纯使用对照组,提示IVIG联合mNGF治疗能明显加快GBS患儿运动功能的恢复。本次研究结果显示,观察组的治疗总有效率高于对照组,说明大剂量的IVIG联合mNGF治疗能更好的促进周围神经的修复,改善患者神经、运动功能。以往研究显示,肿瘤坏死因子、干扰素-γ、IL-2等Th1细胞亚群相关细胞因子在自身免疫性疾病中呈现出异常表达趋势,但近年来的相关研究指出,自身免疫性疾病发生和维持的关键并非在于这些细胞因子水平的升高[16～18]。而IL-23是一种免疫调节因子,不仅能激活效应T淋巴细胞,还能加快IL-17等炎症因子的合成分泌,具有高度致病作用,易造成机体发生特异性炎症反应[19]。Zhong等[20]研究表明,IL-23在GBS患者的脑脊液和血清中,呈现出表达上调趋势,提示IL-23与GBS的发生、发展密切相关。IL-4主要由Th2细胞亚群、嗜酸性粒细胞分泌产生,B淋巴细胞的增殖、分化产生促进作用。张坤等发现[21],类风湿性关节炎患者在恢复后期,受损坐骨神经逐渐被修复,血清IL-4表达上调,推测1L-4在GBS中可能是一种保护性因子。IL-21不仅能刺激相关免疫细胞增殖分化,还能有效激活自然杀伤细胞,进而调节体液和细胞免疫。本次研究显示,治疗后mNGF、IVIG观察组患者血清IL-4水平较高,IL-21、IL-23水平低于对照组。证实mNGF联合IVIG治疗对于降低致病性炎性因子水平的作用效果优于单纯使用IVIG治疗,且二者联合治疗能上调保护因子IL-4水平,不仅抑制炎症反应,还能有效促进神经功能修复。另一方面,患者肢体功能恢复情况和四肢肌力评分亦是评估治疗效果的关键。本研究结果显示,治疗后观察组上、下肢肌力评分明显高于对照组,Hughes评分明显低于对照组,与李春梅等[22]研究结果一致。分析原因在于NGF能与神经突触末端受体相结合,发挥促神经细胞分裂增殖、诱导轴突生长及促突出网络形成等作用,同时NGF对效应神经元起到保护作用,诱导神经纤维定向生长,使得髓鞘及轴索再生,对GBS的治疗具有积极作用。此外,两组不良反应发生率较低,且无明显差异,说明mNGF联合IVIG治疗安全性高,值得临床应用推广。

综上所述,mNGF联合IVIG对慢性GBS的临床效果优于单纯使用IVIG治疗,二者联合治疗可有效抑制相关促炎因子的表达,明显改善患者肌力和肢体功能。