异位促肾上腺皮质激素综合征

张 翠， 王卫庆

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病研究所国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海） 国家卫健委内分泌代谢病重点实验室上海市内分泌肿瘤重点实验室，上海 200025）

概述

异位促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）综合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）作为库欣综合征的一种特殊类型，是因垂体以外ACTH 的肿瘤组织分泌过量具有生物活性的ACTH， 刺激肾上腺皮质增生并产生过量皮质类固醇引起的临床综合征， 占库欣综合征患者总数的5%～10%[1]。 国外文献报道最多见病因为肺部或支气管肿瘤，约占50%，其次分别为胸腺及胰腺肿瘤，各约占10%，还可有甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC），嗜铬细胞瘤，胃肠道及生殖系统、前列腺等部位的肿瘤[2]。 国内报道的EAS 由胸腺类癌、支气管类癌等所致者较多[3]。 1928 年，Brown 首先报道1 例肺燕麦细胞癌患者出现皮质醇增高的综合征。 1962 年，Liddle 提出EAS 的概念， 并认为ACTH 的前体基因阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC） 在非垂体肿瘤大量异常表达是其病因。其后研究证实在正常情况下POMC基因在垂体外组织包括肺、肾上腺、睾丸、脾和卵巢等均有表达，但由于此种转录本只有800 bp，缺少信号肽，不能分泌入血，无生物学活性，因而更准确的名称为副瘤综合征（paraneoplastic syndrome），但习惯上仍多采用“异位（ectopic）”一词，本文亦沿用“异位”。

一、流行病学

一般认为EAS 占库欣综合征总数的9%～18%，近年随着诊断技术尤其是影像学水平的逐步提高，EAS 的确诊率亦提高。 英国Grossman 研究组总结了St. Batholomew 医院1969—2001 年318 例ACTH 依赖性库欣综合征患者， 其中44 例确诊为EAS[4]；Lynnette Nieman 研究组1983—2004 年在美国国立卫生研究院 （National Institutes of Health，NIH） 高级临床研究中心收集到90 例EAS 患者[5]。截至2020 年， 上海交通大学医学院附属瑞金医院（瑞金医院）内分泌科共诊断79 例EAS，其中38 例（48.1%）定位明确。

以往认为小细胞肺癌是EAS 的主要来源，但近期资料发现类癌占其病因的第1 位。 一项包括530 例EAS 患者的荟萃分析发现： 小细胞肺癌136 例（26%），支气管类癌114 例（22%），胰岛细胞瘤84 例（16%），胸腺类癌55 例（10%），MTC 和嗜铬细胞瘤分别是26 例和27 例（均5%），卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等各种肿瘤也占EAS 总数的7%[6]。 而在Grossman 和Lynnette Nieman 的研究报道中，居第1 位的均为肺来源的类癌，分别占EAS 的27%和39%[7]，瑞金医院资料则以胸腺类癌居多[8]，17 例诊断明确的EAS中，病理诊断6 例为胸腺类癌，1 例支气管类癌。

二、病因学

ACTH 由POMC基因剪接生成。POMC基因位于染色体2p23， 具有生物活性的mRNA 长约1 200 bp。其基因表达具有组织细胞特异性，生理情况下只有垂体和下丘脑的POMC基因能够在垂体特异性启动子作用下（位于1 号外显子的上游），编码具有生物活性的POMC 蛋白质；而垂体外组织虽存在POMC基因转录，但通常由POMC基因第3 号外显子下游的启动子激活， 编码mRNA 长度为800 bp 的转录本，缺少信号肽序列，故无生物活性。但垂体特异性的POMC 启动子在垂体和下丘脑以外组织被激活时，这些组织细胞便会分泌具有生物活性的POMC 相关蛋白质，从而发生EAS。 研究表明，POMC基因在垂体外组织的异常表达除了与基因本身的修饰及调控序列有关外，与组织细胞内异常表达的转录因子也有关。现已明确POMC基因启动子区域DNA 甲基化程度的减低是导致异位分泌的原因之一。 DNA 甲基化是发生在DNA 碱基序列上的一种共价修饰， 在哺乳动物中，DNA 甲基化主要发生在5’-CpG-3’双核苷酸序列的胞嘧啶上。靶序列上甲基基团可阻抑转录因子的结合，从而抑制转录。 瑞金医院内分泌科前期工作使用重硫酸盐直接测序的方法发现胸腺类癌组织POMC基因启动子-417～-260 这个区域低度甲基化， 甚至去甲基化状态， 而正常胸腺组织则高度甲基化，且甲基化程度与ACTH 分泌水平呈反比[9]。 该课题组近期也发现在胰腺神经内分泌肿瘤中，POMC基因启动子-417～-260 这个区域甲基化程度低于无功能胰腺神经内分泌肿瘤， 低于正常胰腺组织，揭示了胰腺异位分泌ACTH 神经内分泌肿瘤发病机制[3]。 近来，研究者在POMC基因中发现了1 个位于内含子2/外显子3 连接附近的新调控区域，体外实验表明， 转录因子环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein, CREB）结合该启动子并调控其转录活性，可作为潜在治疗靶点[10-13]。

临床表现

EAS 男女发病率基本相同。 各年龄段均可发病。根据肿瘤的生长状况，异位ACTH 分泌肿瘤可分为显性和隐性两类。显性肿瘤恶性程度高，生长速度快、体积大，肿瘤分泌ACTH 量多，双侧肾上腺增生明显，血皮质醇水平很高。但由于肿瘤的自然病程短，如小细胞肺癌自然病程只有数月，因而没有足够的时间表现出库欣综合征的各种典型临床表现，但高皮质醇血症引起的高血压、低血钾、碱中毒、水肿、肌无力和肌萎缩等非典型表现却可很严重。此类肿瘤容易被各种影像学检查所发现。隐性ACTH 分泌瘤的恶性程度低，肿瘤体积小，生长速度慢， 不易被各种常规的影像学诊断技术发现。由于这类肿瘤自然病程很长，肿瘤本身导致的临床表型并不明显， 库欣综合征的各种典型表现如满月脸、水牛背、向心性肥胖、紫纹等却较为明显，而且色素沉着、低血钾和碱中毒的表现也比较突出[8-11]。 患者首次出现临床症状至最终确诊的间隔时间可以为6 个月至8 年不等， 曾有报道1 例EAS 患者随访12 年后才发现肺部类癌病灶。异位性肿瘤合成和分泌的POMC 可进一步降解产生大量γ 促黑细胞激素 （γ-melanocyte stimulating hormone，γ-MSH）和β-MSH，也可导致明显的皮肤色素沉着。同时，EAS 也可出现一些与肿瘤相关的症状，如肿瘤引起的局部压迫症状，胸腺瘤可有上腔静脉阻塞综合征，肿瘤分泌的异源激素如降钙素、生长激素、胃泌素、胰升糖素等，都可以引起相应的症状[14]。

诊断

一、功能诊断

首先应明确库欣综合征的诊断；其次，明确为ACTH 依赖性库欣综合征；继而，鉴别垂体源ACTH分泌和异位ACTH 分泌。大剂量（8 mg）地塞米松抑制试验灵敏度70%～90%，特异度90%～100%。 本课题组17 例诊断明确的EAS，16 例大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制[15]，因而在目前国内促肾上腺皮质素释放素 （corticotropin releasing hormone，CRH）无法获取的情况下，8 mg 地塞米松抑制试验可作为一种方便有效的鉴别诊断方法[14]。CRH 兴奋试验被认为是区分库欣病和EAS 最准确的非侵入性检查方法，血皮质醇水平、血ACTH 水平具有更好的判断价值。

二、定位、定性诊断

大部分EAS 分泌肿瘤位于胸腔和腹腔内，约半数肿瘤在常规胸部X 线摄片、胸腹部CT 或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查时即可定位。 但棘手的是有时肿瘤不能为常规检查发现，此时正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）或PET-CT 在可疑肿瘤部位筛查中有一定帮助。 在鉴别诊断库欣综合征病因时岩下窦采血测定ACTH 有重要价值， 甚至有些学者认为其是首要诊断方法。 库欣病患者岩下窦与外周静脉同时采样，其ACTH 具有明显浓度梯度，因ACTH 分泌呈间歇性，为提高诊断敏感度，测完基础值后常用CRH 兴奋促使ACTH 分泌。 岩下窦与外周血ACTH 比值大于2 或者CRH 兴奋后大于3可确诊库欣病。 但垂体发育不良或岩下窦血管丛异常分布有时会导致试验结果假阴性， 而EAS 患者有时会出现假阳性。 分段静脉采血测定ACTH梯度对确定分泌ACTH 肿瘤区段有一定帮助。 因为大部分神经内分泌肿瘤都有生长抑素受体2 型的表达，所以铟（In）标记的生长抑素被用于EAS的定位诊断。 病理学检查可以进一步明确诊断，通过免疫组织化学（组化）染色可示异位ACTH 分泌性肿瘤ACTH 强阳性， 电镜检查可发现细胞内分泌性颗粒。

鉴别诊断

EAS 应与垂体瘤所致库欣病进行鉴别。 EAS患者血浆ACTH 水平较垂体肿瘤高,同时由于其垂体ACTH 分泌受到抑制, 由垂体外肿瘤产生的ACTH 一般不被大剂量地塞米松抑制。美替拉酮抑制皮质醇合成时,垂体ACTH 腺瘤ACTH 分泌增加,而分泌ACTH 的异位肿瘤不出现此种反应。 CRH可刺激大多数垂体腺瘤患者的ACTH 释放, 但在EAS 患者则无此作用， 异位分泌ACTH 肿瘤检测常依赖于胸腹部CT 及MRI，依赖垂体ACTH 的库欣病患者垂体附近ACTH 浓度较被稀释的周围静脉中ACTH 高,故亦可用两者比值（IPS/P）鉴别2 种疾病[16]。

治疗

一、手术治疗

EAS 异位肿瘤如能早期发现并行根治性切除，一般预后较好，是治疗首选[6]。 对一时无法定位者，高皮质醇血症会严重威胁生命，为缓解症状，考虑行双侧肾上腺全切术后辅以皮质激素替代治疗，以迅速缓解高皮质醇血症所带来的危害。一般先行右侧肾上腺全切，2 周或数周后再行左侧肾上腺切除术[17-19]。 考虑到此类患者在随访过程中有可能发现原发肿瘤，先行单侧肾上腺全切后辅以氨鲁米特治疗。 因此，双侧肾上腺次全切除术与单侧肾上腺切除术并辅以皮质醇合成抑制剂是治疗定位诊断不明确EAS 的有效手段。

二、药物治疗

对于不能定位而未行肾上腺切除的患者，或者手术前需要先控制高皮质醇血症的患者，可应用阻滞皮质醇合成与分泌的药物治疗。 美替拉酮、氨鲁米特、酮康唑、米托坦等类固醇合成酶阻断剂可用于该病的治疗。由于上述药物抑制肾上腺皮质激素合成，可能导致肾上腺皮质功能减退，一般需同时给予糖皮质激素替代治疗。

进展与展望

生长抑素类似物 （somatostatin analog，SSA）传统上用于控制激素高分泌症状，由于其抗增殖的优势，目前在临床上广泛应用。一种新的11-羟化酶抑制剂osilodrostat 比美替拉酮具有更高的效力和更长的半衰期，目前正在开发用于包括库欣病在内的严重皮质醇增多症， 但尚无大规模EAS 临床试验证实。同时，基于分子生物学研究，已有数篇报道在继发于MTC 的EAS 中使用激酶抑制剂的疗效评估。 凡德他尼（vandetanib）、索拉非尼（sorafenib）或舒尼替尼（sunitinib）显著抑制ACTH 分泌，能够持续控制皮质醇增多症，且不依赖于抗肿瘤作用。 这些初步但有希望的结果表明， 一线激酶抑制剂疗法可能值得考虑用于EAS 患者。 一些新的治疗方法如肽类受体放射靶向治疗，主要包括钇90（90Y）-[dota（0）-phe（1）-tyr（3）-奥曲肽（octreotide），DOTATOC]和镥177（177Lu）-（DOTA-octreotate，DOTATATE），对于肿瘤病灶显示阳性摄取的患者在SSA、分子靶向药物或化疗治疗进展后可考虑用于EAS。

典型病例

患者，女性，17 岁，因“脸变圆，体重增加2 年”入院。 自2018 年开始出现面部变圆伴面部散在痤疮，食纳好，体重增加明显，未予重视。 2020 年5 月患者出现注意力不集中、情绪低落、学习成绩下降，食纳差、夜眠不佳，体重下降约5 kg。外院予心理咨询，考虑焦虑症，予心理疏导，盐酸舍曲林、舒必利等口服治疗。治疗期间患者逐渐出现颜面部及双下肢水肿，面部痤疮加重，现为进一步治疗收入住院。病程中患者神志可、精神萎靡，情绪变化较大，食纳可，服药后睡眠尚可，大小便如常，体重近期增加3 kg 左右。

追问病史，患者足月剖宫产，出生体重3.15 kg，出生后阿普加评分10 分，生长发育与同龄人无异。否认家族性遗传病史，否认家族中类似病史。 12 岁月经初潮， 经期6～7 d， 周期50～60 d， 末次月经2020 年7 月初，月经近20 d 淋漓不尽。

入院后完善基线血皮质醇（8-16-24 点）2 422.73-2 725.22-2 071.38 nmol/L （87.78-98.74-75.05 μg/dL），ACTH （8-16-24 点）109.9-925.3-61.8 pmol/L（499.6-420.6-281.1 pg/mL）， 尿游离皮质醇21 905.73 μg/24h 尿。 2 mg 地塞米松抑制试验不被抑制，8 mg 地塞米松抑制试验不被抑制， 双侧岩下窦静脉采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS）无明显中枢优势，上腔静脉ACTH 浓度明显高于中枢及外周。 垂体MRI 增强:垂体强化欠均匀。 胸部CT增强: 前纵隔结节，1.7 cm × 0.9 cm，CT 值14 HU，增强均匀强化，CT 值66 HU。上腹部CT 增强：两肾上腺弥漫增粗。

结合患者临床症状、 体征及目前相关生化检查，大、小剂量地塞米松抑制试验不被抑制，BIPSS无明显中枢优势且上腔静脉血ACTH 升高明显，垂体影像学阴性，考虑EAS，前纵隔占位来源可能性大。 排除禁忌症后于2020 年8 月在全身麻醉下行达芬奇机器人辅助纵隔肿瘤切除术。手术探查见肿瘤位于前上纵隔，直径约1.8 cm，表面紫褐色，未见明显外侵，完整切除标本，送冰冻，提示肿瘤性病变，神经内分泌肿瘤可能。术后病理示纵隔肿瘤，胸腺神经内分泌肿瘤，核分裂罕见，小灶坏死，符合中分化神经内分泌肿瘤（不典型类癌）。 包膜不完整，未见神经及脉管侵犯， 肿瘤局限于胸腺组织内，切缘阴性。 免疫组化：AE1/AE3 （+）， 细胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK-19）（+），CD56 （+），CgA （+），SYN（+），ACTH（70%+），甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-l, TTF-1）（+），T-pit （+），Menin（+），α-地中海贫血/智力低下综合征X 染色体连锁基因（alpha thalassemia/mental retardation syndrome X linked,ATRX）（+），Ki67（1%+），生长抑素受体2A（somatostatin recepor 2A，SSTR2A）（-），P53 （野生型），程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）（-），PD-配体1（PD ligand 1，PD-L1）（TPS=0）。

患者术中证实肿瘤为异位ACTH 分泌，予手术切除，皮质醇水平骤减。 考虑到有引起肾上腺危象等并发症可能，随时有生命危险。 予氢化可的松静脉滴注替代治疗，规律监测血皮质醇和ACTH 水平及24 h 尿游离皮质醇水平， 逐渐序贯减至10 mg氢化可的松口服，停用氢化可的松1 周后，复查血皮质醇 （8-16-24 点）155.66-90.80-34.22 nmol/L（5.64-3.29-1.24 μg/dL），ACTH（8-16-24 点）1.8-9.6-1.8 pmol/L（8.3-7.9-8.4 pg/mL），尿游离皮质醇50.40 μg/24h 尿。 进一步行1 mg 地塞米松抑制试验示血皮质醇可被抑制（20.7 nmol/L，即0.75 μg/dL），提示高皮质醇血症处于缓解状态。