基于中医“治病求本”理论对牡蛎泽泻散治疗糖尿病肾病伴水肿的探讨

王丹丹,于亭,谭佳慧,李金刚,董建萍

近年来,糖尿病发病率在全球范围内迅速增加。糖尿病现已成为威胁人类身体健康的主要慢性疾病之一,发病年龄越来越年轻化,且有遗传易感性,我国糖尿病发病人数逐年增多,据国际糖尿病联合会预计,截至2035年,我国糖尿病患病人数将高达1.507亿[1]。糖尿病对人体的危害主要体现在多种慢性并发症上,其中糖尿病肾病(DN)是其主要微血管并发症之一,糖尿病患者一旦发生肾脏损伤,出现持续尿蛋白,常不可逆转,最终进展至终末期肾衰竭,是患者致残和致死的主要原因。由于DN发病具有隐匿性,水肿常是患者首次就诊的原因,水肿原因除血浆蛋白低外,部分患者是由于机体水钠潴留,较其他原因导致的水肿更严重和顽固。解决DN患者水肿已成为目前临床上的一个棘手难题。西医对DN尚无特效疗法,多在调整患者生活方式、降压、降脂、降糖的基础上配合利尿剂以利水消肿,但长期应用利尿剂易导致电解质紊乱、血尿酸升高等不良反应,且会产生利尿剂耐药,消肿效果不佳甚至无效,还有部分患者对利尿剂不耐受,会产生不良反应,因DN患者机体代谢紊乱,药物使用不当则可导致病情加重,因此,西医在治疗DN伴水肿存在着一定的局限性。现基于“治病求本”理论对牡蛎泽泻散治疗DN伴水肿进行探讨,报道如下。

1 国内外DN研究现状

糖尿病是一组由多种病因引起的胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,目前,糖尿病已成为影响全球居民身体健康的主要慢性病之一,且患病率呈逐年上升趋势。据统计,2015年全球糖尿病患病人数已达4.15亿人,预计至2040年将达6.42亿[2]。糖尿病作为终身性内分泌代谢性疾病,目前尚无根治之法。DN是终末期肾脏疾病的常见病因,与糖尿病机体代谢异常引发的肾小球硬化症相关。研究发现,我国拥有最多的糖尿病患者群体,成年人患病率约为10.9%,其中DN患病率可达33.6%,且患病人数仍在上升[3-4]。这一系列的高增长与我国经济快速发展、人们生活水平提高等关系密切,此外,我国约有60%的糖尿病患者未诊断,而接受治疗的患者中多数血糖控制不佳,这使糖尿病并发症发病日渐年轻化,严重影响患者的生命健康和生活质量[5]。

DN是糖尿病常见的严重微血管并发症,中、晚期DN常因肾小球滤过功能下降以及低蛋白血症而引起顽固性水肿[6]。现代医学对DN伴水肿的发病机制并未完全明确,多认为与遗传、代谢、炎性反应、氧化应激反应、糖脂代谢、血流动学等因素密切相关。DN的发病机制复杂,发病相对隐匿,多数人对早期发现与治疗的重视程度不够,造成DM患者就诊时多已合并严重并发症,如严重水肿、视网膜病变等。水肿多发生于DN Ⅲ期后,且有研究发现,DN Ⅴ期后患者常出现肾病综合征,水肿则是此类患者的突出表现之一,而高糖导致肾小球硬化从而对肾脏造成损伤,使得DN患者水肿程度严重且预后较差[7]。长期水肿会给DN患者的生活带来极大不便,不仅会升高血压、引发血栓、增加感染概率而威胁患者生命健康。因此,积极、高效的缓解水肿已成为DN治疗过程亟待解决的问题。DN发病机制复杂,临床治疗要求严格控制血糖、血脂、血压,应用细胞毒性药物减轻机体氧化应激反应以延缓疾病进展,进而减少水肿等并发症发生。临床上多应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在控制血压的同时减少尿蛋白,但ACEI主要是通过抑制肾小球系膜细胞、成纤维细胞的活性,使肾小球滤过孔径变小,以达到减少蛋白尿排出的目的,但长期使用会对肾脏造成损伤[8],此外对于DN后期患者,ACEI具有一定局限性。长期大量使用利尿剂,会使患者对药物的敏感性下降,导致西药选择受限,必要时不得不采用肾脏替代疗法缓解水肿,但透析治疗的有创性及其症状性低血压、透析失衡综合征等一系列并发症使得患者依从性降低。

2 中医药治疗DN伴水肿的临床研究进展

《圣济总录》中记载“消渴病久,肾气受伤,肾主水,肾气虚衰,气化失常,开阖不利,能为水肿。”多数医者认为,糖尿病的病机总属阴虚为本,燥热为标,日久耗气伤阴,气阴两虚,气虚则无以行血,阴虚则脉络不利,致使癖血内停,而阴损及阳,病及脾、肾,脾不制水,肾不主水,水邪泛滥而为水肿。其病机复杂,以虚为主,虚实夹杂,互为因果。《金匮要略》曰:“血不利则为水”,与血内阻,使三焦运化不利,水液运布失调,最终形成水肿[9]。《素问·至真要大论篇》指出:“诸湿肿满,皆属于脾。”又云:“肾者,至阴也,至阴者,盛水也。肺者,太阴也,少阴者,冬脉也,故其本在肾,其末在肺,皆积水也。”因此,水肿的发生与肺、脾、肾三脏密切相关。张景岳《景岳全书·肿胀》曰:“凡水肿等证,乃肺脾肾相干之病,盖水为至阴,故其本在肾;水化于气,故其标在肺;水唯畏土,故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水,脾虚则土不制水而反克,肾虚则水无所主而妄行,水不归经则逆而上泛,故传人于脾而肌肉浮肿,传人于肺则气息喘急。”《诸病源候论·水病诸候·水通身肿候》曰:“肾虚不能宣通水气,脾虚又不能制水,故水气盈溢,渗液皮肤,流遏四肢,所以通身肿也。”另言:“水病无不由脾肾虚所为,脾肾虚则水妄行,盈溢肌肤而令周身肿满”,指出水肿的病机是肺失宣降通调,脾失健运,肾失开合,水液输布失常,气化不利,导致水液停滞于体内所致。

林启展等[10]将肾性水肿分为风寒袭肺、肾阳亏虚、风水外袭、湿热蕴结三焦、中焦湿热、下焦湿热、寒湿阻滞、肾阳不足、肺内燥热、脾气亏虚、瘀水互结11个证型,其中风寒袭肺证者用越婢汤加减治疗;肾阳亏虚而风水外感证者用麻辛附子桂甘姜枣汤治疗;湿热蕴结三焦证者用疏凿饮子加减治疗;中焦湿热证者用中满分消饮治疗;下焦湿热证用牡蛎泽泻散加减治疗;寒湿阻滞证者用中满分消汤治疗;阳虚肺燥证者用花粉瞿麦汤加减治疗;脾气不足证者用茯苓利水汤加减治疗;瘀水互结证者用坤芍利水汤加减治疗。李斯炽[11]将水肿分为外风袭肺、肺中热郁、风湿犯肺、郁而化热、肺寒气虚、脾阳不足、水湿内蕴、饮食伤脾、肾阳亏虚、肾阴不足、肾阴阳亏损、膀胱蓄水12个证型,其中外风袭肺证者用越婢汤治疗;肺中热郁证者用泻白散加减治疗;风湿犯肺证、郁而化热证者用麻黄连翘赤小豆汤治疗;肺寒气虚证者用方为苓甘五味加姜辛半夏杏仁汤;脾阳不足证者用实脾饮合理苓汤、六君子汤治疗;水湿内蕴证者用胃苓汤合五皮饮;饮食伤脾证者用木香槟榔丸治疗;肾阳亏虚证者用济生肾气丸加减治疗;肾阴不足证者用六味地黄丸加减治疗;肾阴阳亏损证者用济生肾气丸合龟鹿二仙丸治疗;膀胱蓄水证者则用五苓散治疗。王瑞森[12]以阴阳为纲,将水肿分为外风袭肺、水湿内停、湿热壅盛、脾阳亏虚、肾阳衰弱5个证型,其中外风袭肺证者方用越婢加术汤合桑白皮汤;水湿内停证者用胃苓汤合五皮饮;湿热壅盛证者用疏凿饮子治疗;脾阳亏虚证者用实脾饮治疗;肾阳衰弱证者则用济生肾气丸合真武汤治疗。

综上,糖尿病的病因有肾元素亏、情志郁结、饮食失宜、失治误治[13],日久,“糖毒”长久潜伏于体内,聚而不散,易生湿热。而随着现代人们生活水平的提高和生活方式的改变,“高热量,低消耗”成为普遍现象,肥甘厚味易生湿邪,生活节奏加快和生活压力增加致使肝气不舒、郁而化火,二者相加,湿热之邪成。对于老年人,年老体弱,脾胃日渐衰弱,阳气不足,阴邪自生,如若复感外邪,正衰邪胜,湿浊入里不出,郁久化热[14]。故湿热之邪既是DN的病理产物,又是其致病因素,二者互相影响,最终导致脾肾衰败,水道不调,使水肿产生。

3 “治病求本”理论下牡蛎泽泻散的本质内涵

“治病求本”是中医治则之一,有利于指导临床治法、处方、用药,其本质是寻找疾病的根本原因,并针对根本原因进行治疗,是辨证论治的基本原则,故《素问阴阳应象大论》曰:“治病必求于本”[15]。虞桂等[16]指出,治病求本理念在指导疾病治疗方面具有重要意义。标本治法的临床应用一般是“治病必求于本”,但在某些情况下,标病甚急,如不及时治疗,可危及患者生命或影响预后,则需采取“急则治其标,缓则治其本”的治则,先治其标病,后治本病;若标本并重,则应标本兼顾,标本同治。因此,标本的治疗法则既有原则性,又有灵活性。临床应用或先治本,或先治标,或标本兼治,应视患者病情变化适当掌握,但最终目的在于抓住疾病的主要病因,做到治病求本。

根据中医学治则中“治病求本”的理论及DN伴水肿的特点,选用伤寒论中牡蛎泽泻散治疗。《金匮要略》曰“诸有水者,腰以下肿……与牡蛎泽泻散,利小便而散水可也。”牡蛎泽泻散出自张仲景《伤寒论·辨阴阳易瘥后劳复病脉证并治》,原是张仲景治疗腰以下水肿的药方,原文示:“大病瘥后,从腰以下有水气者,牡蛎泽泻散主之。”腰以下水肿主症可见膝胫足跗皆肿,或伴大腹肿满,小便不利,脉沉实,以上诸症皆为湿热壅滞,膀胱气化不利,水蓄于下所致,大病之后,不仅要注意顾护正气,亦要及时祛除邪气。DN伴水肿实为本虚标实、虚实夹杂之证,病变部位在于肾与膀胱,二者均位于下焦,由于下焦湿热壅滞,膀胱气化不利,水性下流,出现膝胫足跗皆肿,或伴大腹肿满,小便不利,脉沉实。下焦之水不行,责之肾与膀胱,以肾为水脏,膀胱为水腑故也;虽大病差后,仍要防虚中夹实,若不及时清热逐水,水邪势必危害更广,水肿的出现反映了DN病变程度,若不及时治疗,又可加重病情变生他证,故治以逐水清热、软坚散结之法。牡蛎泽泻散由牡蛎、泽泻、商陆根、蜀漆、栝楼根、海藻、葶苈子各等分组成,以方测证,用散不用汤剂,取其散而速达水所而不助水气,且商陆根经水煮后毒性较大,用作散剂,以保证降低其毒副作用。以白饮和服,旨在保胃存津不伤正。本方逐水之力较猛,过服则有伤正之弊,故小便利,止后服。方中泽泻甘寒,出于水上,而归根于水下,故能引水气下归于膀胱,水归其本,气化有权,则小便自利,商陆根苦寒入肺、脾、肾三经,泻水利小便以治水肿;蜀漆具有劫痰破坚之功、以开痰水之结;葶苈子辛苦大寒,入肺与膀胱经,具有下气行水、开结逐饮之功;牡蛎咸寒,生于水滨,而潜藏于水下,故能引水气下归于肾;海藻咸、寒,入肾经,《本草经》谓其能下“十二水肿”,为牡蛎之佐,发挥软坚、消痞之功效;栝蒌根甘、寒,可生津,以滋水之源,清热散结生津而利血脉之滞,为本方之反佐,使水去而津不伤,防止利尿过猛而损伤津液。如此可使三焦通利,腰以下水气荡然无存。《医宗金鉴》曰:“此方施之于形气实者,其肿可随愈也。若病后土虚,不能制水;肾虚不能行水,则又当别论,慎不可服也。”今肿在腰以下,宜从小便利之,而牡蛎、海藻生于水,故能行水,亦咸以软坚之义也;葶苈子利肺气,而导水之源;商陆攻水积,而疏水之流;泽泻一茎直上,栝楼生而蔓延,二者皆可引水液而上升,可升而后降也;蜀漆乃常山之苗,自内而出外,自阴而出阳,所以引诸药而达于病所,又散以散之,欲其散布而行速也,但其性甚烈,不可多服,故曰“小便利,止后服。”此方用散,不可作汤,以商陆水煎服杀人。《方极》曰:“治身体水肿,腹中有动,渴而小便利者。”《类聚方广义》曰:“后世称虚肿者,有宜此者,宜审其证以与之。”钱天来之《伤寒溯源焦·差后诸证证治》曰:“大病后,若气虚则头面皆浮;脾虚则胸腹胀满。”大病后,下焦之气化失常,湿热壅滞,膀胱不泻。水性下流,故但从腰以下水气壅积,膝胫足跗皆肿重也。以未犯中上二焦,中气未虚,为有余之邪,脉必沉数有力。故用排决之法,以牡蛎泽泻散主之。

4 牡蛎泽泻散的方药功效

牡蛎又名牡哈、蛎蛤,为大连湾牡蛎、长牡蛎、近江牡蛎的贝壳[17],归肝、肾经,性微寒、味咸,具有软坚散结、收敛固涩、滋阴潜阳、重镇安神之功效,用于治疗癥瘕痞块、瘰疬痰核、崩带遗精、自汗盗汗、胃痛泛酸、眩晕耳鸣、惊悸失眠之证。泽泻为泽泻科植物泽泻的干燥块茎,归肾、膀胱经,性寒味甘,此物功能去水,“去水曰泻,如泽水之泻下”,故具有清热利尿、渗湿利水之功效,可用于治疗湿热泄泻、小便淋漓涩痛、小便不利、水肿胀满、痰浊眩晕等证。动物实验证实,泽泻的利尿效果与其产季、药用部位以及炮制方法相关[18]。泽泻含钾量大,与其具有利尿作用有关,健康人群口服煎剂后可增加尿量,促进尿素及钠排出。此外,泽泻可用于治疗高脂血症、脂肪肝、肝损伤、降压、降糖、动脉粥样硬化、结核杆菌感染等疾病。栝楼根又称天花粉、蒌粉、花粉,为栝楼干燥的根。归肺、胃经,性微寒,味甘、微苦。具有清热生津、消肿排脓作用,可用于治疗热病后伤津所致的燥咳、口渴以及疮疡痈肿。海藻中含碘,可治疗缺碘导致的甲状腺功能减退症,同时亦可在术前用以降低甲状腺功能亢进症导致的高代谢率,有效减轻临床症状[19]。有研究表明,海藻具有降脂作用,能减缓动脉粥样硬化[20]。海藻归肺、脾、肾经,性寒味苦咸,苦寒则泻下,咸能软坚,故海藻具有利水、软坚散结等功效,常用于治疗水肿、症瘕积聚、瘿瘤瘰疬等证。

葶苈子具有排痰定喘、泻肺利水功效,因“定”者“停”也,“停”与“葶”同音,“利”与“苈”同音,而其药用部位为干燥成熟种子,故名为葶苈子。葶苈子醇提取物具有一定的强心作用,能增强心肌收缩力、减慢心率,在治疗心力衰竭时可适当增加心输出量[21]。葶苈子归肺、膀胱经,性大寒味辛苦,辛能行能散、苦寒泻下,故葶苈子具有平喘、利尿的作用,临床常用于治疗咳嗽咯痰、喘息、胸胁胀闷不舒、四肢浮肿、小便不利等证。蜀漆又名常山,具有一定的抗阿米巴原虫、抗甲流病毒、降压作用,其降压作用主要是因蜀漆能重新调节分布血容量、使内脏血容量增加及抑制心肌收缩[22-23]。蜀漆归肝、脾二经,性寒味苦辛,有毒,可用于治疗疟疾等证。

综上所述,基于中医“治病求本”理论采用牡蛎泽泻散治疗DN伴水肿理论依据充分。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。