益生菌在幽门螺杆菌根除治疗中的研究进展

孟爱红,莫耘松,付克模,程时峰

幽门螺杆菌(Hp)是一种常见细菌,通常寄居在人类胃黏膜表面,被认为是导致胃炎、消化性溃疡、胃癌等胃部疾病的主要原因之一。Hp通过破坏胃黏膜的保护层,导致胃酸侵袭胃壁,从而引发炎症、形成溃疡。Hp可通过食物、水源或与感染者密切接触而传播,胃癌发病与Hp感染密切相关,长期携带Hp会增加罹患胃癌的风险,尤其是特定的Hp亚型(CagA阳性)更易导致胃癌。Hp感染还与除胃炎和消化性溃疡外其他消化系统疾病相关,如食道炎、食道鳞癌、功能性消化不良等。对于已经确诊为Hp感染的患者,通常采用Hp根除治疗。20世纪90年代,质子泵抑制剂(PPI)+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑等三联疗法被认为是根除Hp的标准治疗方案,但随着Hp耐药率逐渐升高,标准三联疗法的Hp根除率已低于或远低于80%[1-2]。因此,为提高Hp根除效果,需在选择治疗方案时考虑患者个体情况和当地耐药情况,并根据临床医师建议进行调整[3-4]。序贯疗法、伴同疗法和混合疗法等Hp根除方案在Hp根除率上较传统的标准三联疗法略有提高,但仍面临抗生素多重耐药问题。克拉霉素、甲硝唑等抗生素的耐药性已成为Hp根除治疗中的主要挑战之一[5-6]。当初次Hp根除失败后,再次选择合适的治疗方案变得更加困难。2017年《第五次全国Hp感染处理共识报告》中推荐的四联方案,即包括2种不同类型抗生素、PPIs和铋剂的组合治疗方案,可显著提高Hp根除率,可使Hp根除率达85%～94%[7]。然而,铋剂和长期使用抗生素可能会导致一些不良反应,从而降低患者的耐受性和治疗依从性,因此亟需一种新的治疗方案[8]。近年来,益生菌在临床中得到了广泛应用。研究表明,益生菌能够通过调节肠道微生态平衡、竞争性抑制Hp定植和增强宿主免疫功能等机制来发挥作用[9]。现针对益生菌在Hp根除治疗中的研究进行综述,报道如下。

1 益生菌抗Hp的作用机制

益生菌是摄入一定数量后能对宿主健康起到有益作用的活体微生物,其可通过调节肠道微生态平衡、增强机体免疫功能、促进营养吸收等方式发挥作用。常见的益生菌包括乳酸菌(如嗜酸乳杆菌、双歧杆菌)、酵母菌(如酵母球菌)、枯草芽孢杆菌等,以口服制剂(如益生素、口服胶囊等)或食品方式摄入,以使益生菌在肠道内定植和繁殖[10]。益生菌在调节肠道微生态平衡方面具有重要作用,可与有害细菌竞争营养物质和黏附位点,从而减少有害细菌的定植和增殖,还能产生抗微生物物质,抑制有害细菌的生长;此外,益生菌可促进肠道蠕动、调节肠道通透性,参与机体免疫调节等。目前,益生菌在治疗消化系统感染性疾病方面得到广泛认可。近年有研究发现益生菌具有拮抗Hp的特性,其可能的作用机制包括以下几方面。

1.1 降低胃内pH值 胃内有2个主要的保护屏障,即胃酸屏障和胃黏膜屏障。Hp寄居在胃部,能分泌尿素酶,尿素酶可将尿素分解为氨气和二氧化碳,以提高胃部pH值,使Hp适应胃部环境并存活。益生菌在代谢过程中产生的有机酸(如乳酸)可降低胃内pH值,较低的pH值可抑制部分细菌、病毒和真菌等微生物的生长和繁殖。此外,乳酸菌能够竞争营养物质和黏附位点,减少有害细菌的定植和增殖。三磷酸腺苷酶是Hp生存的必需酶,而PPI能通过抑制Hp的三磷酸腺苷酶活性来发挥灭菌作用。尽管PPIs可有效根除Hp,但同时也会降低胃酸对其他细菌的杀菌作用,改变胃内的微生态平衡。

1.2 刺激黏蛋白分泌以增强胃黏膜屏障 研究发现,在Hp相关性胃炎中,上皮细胞黏蛋白分泌量会减少[11],益生菌可通过促进黏蛋白基因表达,促进黏液分泌形成胃壁的保护层,减轻Hp对胃壁上皮细胞造成的损伤。Hp感染会导致胃黏膜屏障受损,使有害物质更易穿过黏膜进入组织内部,引发炎性反应,而益生菌可通过增强紧密连接蛋白的表达和功能来修复黏膜屏障,降低胃黏膜对有害物质的渗透性。此外,益生菌还可抑制Hp的黏附和定植,通过竞争性结合位点,在胃黏膜上形成保护层,阻止Hp与宿主细胞结合。

1.3 调节免疫应答 Hp感染会导致宿主免疫系统失衡,出现免疫应答异常,益生菌可调节免疫平衡,促进T淋巴细胞亚群恢复平衡,增加T淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞的活性,促进抗体产生,减轻过度激活的免疫反应。此外,益生菌还能够对Hp感染导致的胃黏膜环氧合酶-2(Cox-2)的提高进行逆转,抑制Bax蛋白表达,从而减少胃上皮细胞凋亡,减轻胃黏膜炎症。

2 益生菌在Hp根除治疗中的临床研究

基于益生菌可通过阻止Hp与宿主细胞的结合和定植,抑制Hp的生长和增殖等发挥一定的抗Hp作用[7,12-13],因此有学者提出在Hp根除方案中,可联合益生菌提高治疗效果。益生菌可增强黏膜屏障功能,减轻胃黏膜损伤和炎性反应,降低治疗过程中胃肠道不适发生率[10]。采用抗生素进行Hp根除治疗可能会破坏肠道微生态平衡,导致腹泻或真菌感染等不良反应[13-14],而联合益生菌可恢复肠道微生态平衡,减少不良反应。益生菌与抗生素联合使用能够发挥协同作用,增强根除Hp的效果,可通过竞争性排挤、直接杀灭Hp及调节宿主免疫应答等机制提高Hp根除成功率。但需要注意的是,联合益生菌在Hp根除治疗中的具体方法和剂量还需根据患者的具体情况来确定。益生菌在Hp根除治疗中的效果具体如下。

2.1 对Hp根除率的影响 益生菌可通过调节胃肠道微生态平衡、增强机体免疫功能等机制来根除Hp,可减少不良反应。林瑞芳等[15]通过整合了多个独立研究结果进行Meta分析,结果表明对于成年人和儿童患者来说,使用益生菌制剂作为根除Hp的辅助治疗是有效的。但对于不同细菌感染患者,益生菌种类、剂量和使用时间等因素可能会产生不同的治疗效果。研究表明,在Hp根除治疗中,将益生菌与传统三联疗法联合使用可提高Hp根除率,降低不良反应发生风险,提高患者对治疗方案的接受度和依从性[16]。

2.2 益生菌种类、用药时机与Hp根除效果的相关性 基于现有研究很难确定何种益生菌更适用于根除Hp。有研究表明,益生菌复方制剂较单一菌株益生菌更有效[17],由于益生菌复方制剂包含多个不同的菌株,可提供更广泛的益生菌种类和功能,益生菌复方制剂中的多个菌株可发挥协同作用,不同菌株可能在代谢产物、酶活性、黏附特性等方面存在差异,联合使用能够发挥更高的治疗效果。除益生菌种类外,其不同的用药时机产生的Hp根除效果可能也不同。研究指出,在根除Hp治疗前和治疗后添加益生菌均可提高Hp根除率[18]。在根除Hp治疗前添加益生菌可准备肠道环境,增加有益菌的数量和活性,改善人体肠道微生态平衡,在采用抗生素治疗后常会导致肠道微生物群落失衡,添加益生菌则可促进肠道微生态恢复,并防止Hp再次感染或其他消化系统疾病发生。

2.3 安全性 目前,临床逐渐开始关注益生菌使用过程中产生的不良反应。乳酸杆菌被广泛用于Hp根除治疗中,但对于特定人群会出现腹泻、胃肠道不适、气胀等不良发应,尤其是免疫功能较低或易感染患者使用乳酸杆菌可能增加感染风险。总而言之,益生菌在Hp根除治疗中不良反应相对较轻,但仍需进一步研究其安全性。

3 小 结

大量数据表明益生菌辅助治疗可提高Hp根除效果。益生菌是一把“双刃剑”,老年人和免疫力低下的人群使用益生菌可能引起过敏反应、感染或其他不良事件。因此,使用益生菌需谨慎。近年虽已有大量研究证实了益生菌在某些情况下的有效性,但仍需深入、全面地评估其有效性及安全性,更深入地探究益生菌在根除Hp治疗中的作用,使人类获益。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。