基于抗生素骨水泥的糖尿病足溃疡治疗策略研究进展

刘陈肖笑 简扬 张演基 魏在荣

【提要】 糖尿病足溃疡（Diabetic foot ulceration，DFU）是糖尿病常见并发症，也是导致患者病情恶化、截肢甚至死亡的重要原因。彻底清创、控制感染、重建血运和及时修复创面是DFU 的治疗重点。目前抗生素骨水泥已被用于治疗DFU 创面，并且取得了满意的效果。本文通过分析总结现有的文献，发现抗生素骨水泥用于DFU 中的常用策略为：一期彻底清创后用抗生素骨水泥覆盖创面以控制感染，促进诱导膜生成；二期采用植皮、皮瓣移植、Ilizarov 技术等修复创面。此外，本文列举相关抗生素骨水泥材料与多种辅助治疗技术的联合治疗，为临床治疗提供多种选择参考。

15%～25%的糖尿病患者会出现糖尿病足溃疡（Diabetic foot ulcerations，DFU），进而导致病情恶化、截肢和甚至死亡。在积极干预的情况下，仍有近1/4 患者的溃疡在1 年内无法完全愈合[1]。在一项有关DFU 患者的大型队列研究中发现，糖尿病足患者整体截肢率约为19.03%[2]。与没有足部创伤的糖尿病患者相比，DFU 患者的死亡风险增加了2.5 倍[3]。即使溃疡愈合后，复发的情况也很常见，1 年内复发率约为40%[4]。DFU 创面难愈合、治疗周期长、治疗成本高，给患者身心及生活造成了极大的压力。抗生素骨水泥是一种治疗DFU 的常用材料，具有局部高浓度释放抗生素、控制感染、形成诱导膜和促进肉芽组织生长等作用[5]。本文对基于抗生素骨水泥治疗DFU 的治疗策略进行综述，旨在对目前使用抗生素骨水泥治疗DFU 的作用机制及临床疗效进行总结，并列举相关抗生素骨水泥材料与多种辅助治疗技术的联合治疗，为临床治疗提供多种选择参考。

1 抗生素骨水泥

骨水泥由聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl methacrylate，PMMA）组成，是一种生物相容性较好的生物惰性材料[6]。1969 年开始，骨水泥作为一种假体被用于关节成形术[7]。单纯骨水泥并不具有能抵抗细菌黏附和感染的性能，为了能实现局部控制感染，Buchholz 等[8]在骨水泥中添加抗菌物质，提出抗生素骨水泥（Antibiotic-loaded bone cement，ALBC）的概念。ALBC最先用于骨缺损重建、慢性骨髓炎的治疗。1986 年，Masquelet 偶然发现诱导膜（Induced membrane，IM）[9]，并于2010 年将诱导膜作为一种生物学模型[10]，讨论了该模型的意义并正式提出了Masquelet 技术的相关概念。

抗生素骨水泥机械强度高，具备持续性释放抗生素抗菌的特性，目前多用于骨科领域，治疗骨或关节感染、骨缺损[11]。作为一种骨骼代替物填充死区，可有效降低截肢率[12]，并解决静脉给药疗效不佳的问题[13]，且全身副作用少[12]。然而，由于骨缺损的部位以及量的差异，抗生素骨水泥可能无法实现对感染组织以及细菌膜的彻底清创[14-15]；其放热反应，可能导致伤口闭合困难或周围组织坏死[16]；其机械性能和毒性也可能会对成骨细胞的功能产生不利影响，干扰骨愈合和重塑[17]；其物理性质存在老化变性的风险，可能导致种植体脱钩或断裂[14]。然而将其运用于皮肤创面覆盖伤口，可以在规避以上相关风险的同时，发挥抗生素骨水泥的抗菌特性及优越的临床疗效。

目前，Masquelet 技术目前已开始用于不同类型的创面修复，包括感染创面[18-20]、压力性创面[21]、创伤性创面[22-23]等。2019 年，Liu 等[18]首次探讨了IM 的形成在治疗DFU 中的作用，证明与常规清创相比，抗生素骨水泥治疗后生成的IM 对局部血管生成和伤口愈合有积极的影响，清创次数显著减少，愈合时间更短，存活率更高。

2 基于抗生素骨水泥的糖尿病足溃疡治疗策略

糖尿病足创面的治疗是复杂的，涉及血糖控制、感染控制、血运重建以及创面修复等多个方面，需要多学科团队（Multi-disciplinary teams，MDT）协作，魏在荣等[24]强调MDT 进行围手术期管理，创面外科整合治疗（Wound surgical integrated treatment，WSIT）团队进行局部创面管理。基于抗生素骨水泥的DFU 治疗策略：一期彻底清创后用抗生素骨水泥覆盖创面以控制感染，促进诱导膜生成；二期采用植皮、皮瓣移植、Ilizarov 技术等修复创面。

2.1 抗生素骨水泥治疗糖尿病足溃疡的机制

高达15%的糖尿病患者会出现DFU，超过70%的患者会在5 年内复发，严重者往往需要截肢，甚至导致死亡，这是对患者健康的严重威胁[25]。迄今为止，大量研究开始探索Masquelet 技术在创面修复中所发挥的作用。Yao 等[22]使用Masquelet技术修复肌腱外露创面，发现创面所生成的诱导膜与治疗骨缺损时生成的诱导膜厚度相似，在0.5～2.0 mm，并富含密集的新生小血管。免疫组化分析显示，诱导膜主要由Ⅰ型胶原组成，内层由滑膜上皮细胞组成，外层富含成纤维细胞和肌成纤维细胞。作为一种生长因子载体，可诱导局部微环境释放多种因子，包括抗炎因子、促血管内皮细胞生长因子等，诱导创面内肉芽组织的形成，促进创面愈合[26-27]。由于诱导膜与创面能构成一个稳定、封闭、相对较少病原菌的微环境，有利于创面的生长与愈合[28]。由于IM 具有独特的生物活性与物理特性，目前已在临床上用于治疗DFU。

IM 所产生的生长因子可以促使生产性细胞的移动，刺激成纤维细胞的增殖，促进肉芽组织的生长[5]。研究表明，抗生素骨水泥在治疗DFU 时，可使创缘组织中的VEGFR2 蛋白表达升高，有效促进血管内皮细胞的增殖、迁移，以此来促进血管新生、重建局部血流[29]。抗生素骨水泥是将抗菌剂与骨水泥结合，根据创面形状对其进行塑形，通过紧密贴合创面消灭死腔、缓释抗生素，控制局部感染，减少病原菌，降低炎症反应[13，28]。由于是局部释放抗生素，仅有极少量的抗生素进入血液循环，降低了药物对肝肾功能的不良影响，同时局部释放的高浓度抗生素，避免了耐药菌株的产生[30-31]。

2.2 基于抗生素骨水泥的糖尿病足溃疡治疗策略

2.2.1 早期全身情况调理

DFU 患者由于其创面的特殊性，通常需要通过MDT 协作模式分期进行处理[24]。早期治疗的核心是维持良好的全身情况，保证血糖稳定、控制感染情况、改善心肺功能等。目前虽无标准规定DFU 患者术前血糖的控制范围，然而为了促进创面愈合、降低截肢风险，通常会将血糖控制在3.9～8.0 mmol/L。血糖的控制方法以口服二甲双胍缓释片、皮下注射胰岛素为主，当血糖控制不佳时可联合内分泌科医师，调整降糖治疗方案或术前1 d 及术后安装胰岛素泵精准调控血糖[24]。

若DFU 患者出现全身感染情况，则需要静脉使用抗生素治疗。由于患者入院时通常无创面菌培养及药敏结果，因此初始治疗通常根据患者病史、临床表现、常规生化、影像学检查结果等，在感染科医师的指导下经验性使用广谱抗生素1～2周[32]。对于一般情况良好且未使用过抗生素治疗的患者，其感染以金黄色葡萄球菌、停乳链球菌等多见，可使用青霉素类作为首选药物。针对慢性感染或是既往使用抗生素无效的患者，通常革兰氏阴性病原菌为主要致病菌，可使用氨基糖苷类、三代头孢、碳青霉烯类药物[27]。

DFU 患者的心肺功能通常受到多种因素影响，如缺氧、感染、贫血、营养不良、药物的不良反应等。心肺功能不佳会增加心血管不良事件和死亡风险[33]，延缓伤口的愈合速度，加重外周动脉疾病的程度，导致下肢动脉硬化、闭塞、坏死等[34]，增加DFU 患者截肢的风险。因此，DFU 患者应该重视心肺功能的监测和改善，以减少不良后果。应联合MDT 成员定期进行心肺功能评估，包括心电图、血压、血氧饱和度、肺功能等指标，以及心脏超声、心肺运动试验等检查，重视DFU 患者心肺功能的检测与改善，减少不良后果，排除相关手术风险，合理进行一期手术治疗。

2.2.2 一期局部创面处理

一期手术治疗的局部创面处理要点为创基准备，采用合适的方法修复创面，避免截肢。目前，治疗DFU 的三个关键分别是清创、减轻足部压力和控制感染，清创是处理创面的重中之重[35-36]。清创术的直接目的是去除无法存活和坏死的组织，以制备清洁的创基，为后续放置骨水泥材料创造良好的环境，最终达到伤口愈合的目标[37]。清创术还可以彻底评估伤口范围，减少病原体和细菌污染[38]；改变创面慢性环境，促进创面的再上皮化[39]。

锐利清创术（Sharp surgical debridement，SSD）通常被认为是伤口清创的“金标准”[35，40]。然而，其在促进创面愈合方面的作用证据不足[41-42]。锐利清创术为制备DFU 创基的首选清创方法，而目前也已出现多种新型辅助清创技术，可选择性地在去除坏死组织的同时保留健康组织，减少手术清创次数、换药频率及治疗成本[43]，包括水凝胶自溶清创术[44]、蛆体清创治疗[45-46]、梭菌胶原酶软膏酶清创术[47]、超声辅助伤口清创术[48]、水力手术系统[49]等新型清创方法，在创基的准备方面具有广阔的应用前景。

在彻底清除术区的坏死组织后，使用抗生素控制感染必不可少。然而与全身使用抗生素相比，局部使用抗生素具有在感染靶区实现高药物浓度的优势[25]。通常，DFU 长期被多种微生物感染，环境中微生物之间的相互作用导致毒力因子的产生，这些因子可引起炎症，阻碍伤口愈合[50-51]。多种抗生素联合使用可以拓宽抗菌谱，但有可能导致机械性能缺陷[7]。PMMA 的聚合放热也会引起抗生素性质的改变，然而氨基糖苷类、糖肽、四环素和喹诺酮类药物具有“热稳定性”[52-53]，是添加在骨水泥中的理想选择。

2.2.3 二期创面的修复

在一期手术彻底清创的基础上，抗生素骨水泥于创面诱导IM 的产生，为二期治疗中创面修复提供了良好的创基准备。目前，WSIT 模式在治疗DFU 上取得了令人满意的效果，该模式在治疗初期对DFU 创面进行了类型上的划分，并综合考虑了患者的一般情况、全身情况、下肢血供、足部功能重建等因素，以指导修复方案。针对DFU 创面，应在一期创面准备完成后，行皮片移植术、游离组织瓣移植术、Ilizarov 技术、神经松解术、异体PRP/PRF 局部应用技术、组织工程材料覆盖等进行二期修复治疗[24]。曹涛等[29]发现，抗生素骨水泥治疗DFU 可促进局部新生血管的生成，有利于植皮皮片的存活。陈伟等[54]采用抗生素骨水泥联合游离股前外侧皮瓣修复DFU 创面，能有效控制感染，术后皮瓣存活率高，行走功能无明显障碍。Chang 等[55]使用抗生素骨水泥联合胫骨横向骨搬移技术诱导下肢微循环再生，促进创面愈合，改善组织质量，增加创面愈合后组织抗感染能力，取得了良好的临床效果。Chang 等[55]采用WSIT 模式联合多种修复技术治疗13 例Wagner 3～4 级糖尿病足患者，证明了在该种模式之下，选择个性化的二期修复方案能有效促进创面愈合，增加患肢血运，减少疼痛，有效降低截肢率。

2.3 基于抗生素骨水泥的糖尿病足溃疡治疗策略的临床疗效

吕和等[56]应用载万古霉素骨水泥治疗Wagner 2～4 级糖尿病足溃破创面，发现其在杀灭病原菌、缩短细菌培养转阴时间等方面效果显著，是治疗Wagner 2～4 级糖尿病足创面溃破的有效方法之一。Mendame 等[25]在一项随机对照试验中评估ALBC与负压封闭引流技术的疗效，结果表明，ALBC 组术后12 d 基线病原体的根除比例更高。沈晓震等[57]观察了抗生素骨水泥技术治疗Wagner 2～4 级糖尿病足的应用效果，发现抗生素骨水泥组肉芽组织覆盖率及Ⅱ期创面修复成活率要明显高于负压引流组。Liu 等[18]评估了载万古霉素骨水泥植入和诱导膜形成的两阶段手术在DFU 合并非血运化外周动脉疾病患者治疗中的潜在作用，与常规清创组相比，PMMA 植入生成的IM 对局部血管生成和伤口愈合有积极的影响，清创次数显著减少，愈合时间更短；虽然两组截肢率没有显著差异，但是PMMA 组患者存活率更高。陈清华等[58]采用回顾性分析将抗生素骨水泥与常规清创联合负压封闭引流比较，结果显示，抗生素骨水泥在DFU 创面修复中的应用效果显著，可进一步减轻患者疼痛，改善下肢功能，并纠正足背动脉血流动力学异常，促进创面快速愈合。黄红军等[59]发现，常规清创后应用抗生素骨水泥覆盖糖尿病足溃疡创面，可以减少伤口渗出液中细菌培养阳性的患者数量和手术次数，并缩短住院时间。赵晨兵等[60]报道了2 例合并冠心病和严重下肢动脉闭塞症的高龄糖尿病足患者，在常规治疗无从选择的情况下，应用抗生素骨水泥治疗取得了较好的疗效，抗生素骨水泥为糖尿病足，特别是病情复杂的高龄患者提供了一种新的思路和治疗选择。

3 抗生素骨水泥治疗DFU 的注意事项及面临的问题

应用抗生素骨水泥时需注意：①创面应进行彻底的清创；②在骨水泥塑形完成之后，应迅速使用生理盐水进行冲洗，防止高温损伤周围组织，破坏创面血管而造成局部出血；③术中在骨水泥彻底硬化前需要对其进行打孔，保证创面的充分引流；④应用无菌生物膜进行密封，为创面创造无菌且稳定的微环境，有利于肉芽及诱导膜组织的生成[27]。

抗生素骨水泥在制备过程中的标准性难以控制，其均匀程度、粗糙度、机械强度等结构特性存在差异，并对治疗产生影响[16，61]。针对抗生素骨水泥的使用缺乏临床指南以及专家共识，临床证据等级不足，仍然需要高质量的临床数据加以证实。此外，抗生素的局部使用不当会导致抗生素耐药细菌的出现，形成细菌膜。在尚未愈合的创面中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillinresistant Staphylococcus methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）等耐药菌可能会造成继发感染，甚至抗生素释放完成的骨水泥可能会成为细菌定植的场所[62]，致创面炎症慢性化，延迟创面愈合[63]。为了减少耐药菌的出现，已有研究报道“无抗生素抗菌”PMMA 骨水泥（“Antibioticfree antimicrobial” PMMA bone cements，AFAMBCs）被用于慢性创面的治疗，添加了纳米银颗粒[64]或生物活性物质等新型抗菌材料[65-67]，以提高骨水泥的机械性能、抗菌性能，以及赋予生物活性（增强其表面与软组织、硬组织结合的能力），并且目前有明确证据表明AFAMBCs 最大聚合温度较低，可降低假体周围组织受热坏死的可能性[68]。

4 总结与展望

抗生素骨水泥治疗DFU 创面的效果显著，联合MDT 进行围手术期管理，WSIT 进行局部创面管理，使患者能得到更为合理有效的治疗。抗生素骨水泥显著缩短了抗生素使用时间，减少局部过量抗生素渗透，避免产生耐药性及肝肾损害等不良反应，同时又能有效控制感染症状；可避免频繁手术、换药所造成的痛苦，减少患者因操作而引起的疼痛。然而，抗生素骨水泥的应用也存在一些疑问，如抗生素骨水泥治疗DFU 所产生的诱导膜的具体组成和该技术的分子机制、创面治疗前后的菌群变化、使用不同的辅助治疗技术是否对诱导膜的成分性质产生影响、载抗生素骨水泥的最佳药物浓度与安置时间等问题，还需要深入研究探讨。

综上所述，抗生素骨水泥治疗DFU 的临床疗效已被大量临床研究所证实，然而针对抗生素骨水泥治疗DFU，缺乏临床指南以及专家共识，且临床证据等级 不足，仍然需要高质量的临床数据加以证实。有关其作用的分子机制的研究尚不全面，需要更多的基础实验加以探究。