子宫内膜癌TCGA分子分型与患者FIGO分级和分期关系的meta分析

闫广伟,张 佩,谢祎飞,郭永真,曾宪旭

(郑州大学第三附属医院病理科,河南 郑州 450052)

子宫内膜癌发病率在我国女性生殖系统恶性肿瘤占第二位,在北京、上海地区及发达国家居首位[1-2]。子宫内膜癌是存在显著异质性的肿瘤,组织学分型和分级是临床制定治疗方案的重要依据,但在预测患者预后和治疗效果方面有一定的局限性。2013年美国癌症基因图谱(TCGA)提出子宫内膜癌分子分型,将子宫内膜癌分为POLE突变型、微卫星不稳定高突变型(MSI-H)、低拷贝数型(CN-L)和高拷贝数型(CN-H)4型[3],强调了不同分子亚型在预后和治疗策略上的差异。研究发现POLE突变型具有高级别组织学分级(G3),但预后通常良好,高拷贝数型由94%的浆液性癌、62%的混合型癌和24%的G3子宫内膜样癌组成,预后最差。国外众多学者对TCGA分子分型开展了一系列研究,由于TCGA分型方法难实施且费用高,研究者采用错配修复/微卫星稳定检测MSI-H,p53免疫组织化学检测CN-H,获得与TCGA分型相同的结果,2020年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南也采纳了此替代检测方法[4]。TCGA分子分型可以指导子宫内膜癌患者治疗策略和预测患者预后,但其与临床病例特征的关系尚无统一定论。本研究对目前已发表的TCGA分子分型与子宫内膜癌临床分期和FIGO分级相关文献进行meta分析,探讨不同分子亚型与患者FGIO分级和分期之间的关系,为临床诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 英文文献来源于PubMed、Web of Science、Embase,中文文献来源于中国知网(CNKI)、万方数据库,英文检索词包括endometrial cancer or endometrial carcinoma、TCGA or the cancer genome atlas、MMR or MSI、POLE or POLE mutations、p53 or TP53;中文检索词包括子宫内膜癌、子宫内膜肿瘤、TCGA、MMR、MSI、POLE、POLE突变、p53、TP53。

1.2纳入及排除标准 纳入标准:(1)随机对照研究(RCT);(2)病例组或者对照组样本量均大于10;(3)文献中有可以提取的临床数据,包括样本量、肿瘤组织学分期、FIGO分级和分期;(4)文献中必须将纳入患者分为4种分子亚型;(5)研究人群是子宫内膜癌患者,对照组是健康妇女。排除标准:(1)文献中没有明确的TCGA分子分型;(2)综述类研究;(3)文献中提取的数据不完整。

1.3文献筛选和数据提取 由2位研究者根据纳入和排除标准对检索到的文献进行筛选。文献筛选完成后,阅读全文进行数据提取。提取内容包括第一作者、发表年份、作者国家、研究数量、肿瘤FIGO分级、临床分期、临床病理特征[组织学类型、淋巴血管间隙浸润(LVSI)、肌层浸润深度、淋巴结是否转移等]。

1.4统计学处理 采用RevMan 5.3和SPSS 21.0进行统计学分析。两组间率的比较采用χ2检验。采用比值比(OR)为合并效应值,区间估计使用95%置信区间(95%CI)。根据异质性检验结果选择固定效应模式还是随机效应模式,当P<0.1、I2>50%时,显示纳入各研究间存在显著异质性,选用随机效应模式,否则采用固定效应模式。通过RevMan 5.3分析系统中的偏倚风险评估工具进行文献质量评价。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索和数据提取 初步筛选共获得917篇文献,其中英文文献782篇,中文文献135,阅读题目和摘要后,排除综述(56篇)、重复类文献(384篇),初步筛选出66篇相关文献,阅读全文后,最终纳入10篇[5-14](图1)。10篇文献中共3 813例子宫内膜癌患者,其中POLE突变型213例(5.6%),MSI-H型1 103例(28.9%),CN-L型1 954例(51.2%),CN-H型543例(14.2%),患者平均年龄均>50岁。10篇文献均分析了TCGA分子分型与FIGO分级的关系,其中G1～2级患者2 956例,G3级患者856例。共有8篇文献分析了TCGA分子分型与临床分期的关系,其中Ⅰ期患者2 034例,Ⅱ～Ⅳ期患者715例。共有9篇文献分析了TCGA与组织学分型的关系,其中子宫内膜样癌2 908例,非子宫内膜样癌246例。共有9篇文献分析了TCGA分子分型与患者LVSI的关系,其中有LVSI患者2 993例,无LVSI患者635例。共有8篇文献分析了TCGA分子分型与患者肌层浸润深度的关系,其中≤1/2患者2 166例,>1/2患者1 360例。共有8篇文献分析了TCGA分子分型与患者淋巴结转移的关系,其中未转移患者1 361例,已转移患者198例。共有2篇文献分析了患者腹腔冲洗液细胞学,其中未发现肿瘤细胞者268例,发现肿瘤细胞者11例。见表1 。

图1 纳入文献筛选流程

表1 纳入研究基本信息

2.2纳入研究的质量评价 纳入文献均为RCT,采用Cochrane系统提供的偏倚风险评估工具进行质量评价,包括随机序列产生、分配隐藏、研究者与被研究者盲法、结果评估盲法、不完全结局资料、选择性结局报告和其他偏倚7项,每项结果绿色为低风险,黄色为不确定风险,红色为高风险。结果显示1篇研究存在高风险,可能原因是研究中选取早期子宫内膜癌为病例组[10],1篇研究人群为复发性子宫内膜癌[7],2篇研究人群为子宫内膜样癌[6,11],1篇研究丢失数据>10%[8]。见图2。

图2 纳入文献偏倚风险图

2.3子宫内膜癌TCGA分子分型与患者FIGO分级的关系 10篇文献均统计了患者FIGO分级,210例POLE突变型患者中,G1～2级145例,G3级65例;1 101例MSI-H型患者中,G1～2级809例,G3级244例;1 953例CN-L型患者中,G1～2级1 744例,G3级209例;543例CN-H型患者中,G1～2级205例,G3级338例。G3级与G1～2级相比较,POLE突变型OR=1.46(95%CI1.06～2.03),说明G3级子宫内膜癌患者更容易发生POLE突变;MSI-H型OR=1.42(95%CI1.16～1.74),说明G3级子宫内膜癌患者更容易发生MSI;CN-L型OR=0.20(95%CI0.14～0.29),说明G1～2级子宫内膜癌患者更容易发生低拷贝数变异;CN-H型OR=9.62(95%CI4.61～16.67),说明G3级子宫内膜癌患者更容易发生高拷贝数变异。所有对比组漏斗图基本对称,发表偏倚较小。见表2～3、图3～4。

图4 POLE突变型与子宫内膜癌分级关系的漏斗图

表3 TCGA分子亚型在不同FIGO分级和分期的分布情况[n(%)]

2.4子宫内膜癌TCGA分子分型与患者临床分期关系 共有8篇文献[5-9,12-14]统计了患者临床分期,150例POLE患者中,Ⅰ期131例,Ⅱ～Ⅳ期19例;814例MSI-H患者中,Ⅰ期604例,Ⅱ～Ⅳ期210例;1 271例CN-L患者中,Ⅰ期1 026例,Ⅱ～Ⅳ期245例;428例CN-H患者中,Ⅰ期251例,Ⅱ～Ⅳ期177例。FIGO Ⅱ～Ⅳ期与FIGO I期相比较,POLE突变型OR=0.44(95%CI0.27～0.72),说明Ⅰ期子宫内膜癌患者更容易发生POLE突变;MS-HI型OR=1.12(95%CI0.92～1.37),差异无统计学意义;CN-L型OR=0.51(95%CI0.36～0.74),说明Ⅰ期子宫内膜癌患者更容易发生低拷贝数变异;CN-H型OR=2.81(95%CI2.23～3.53),说明Ⅱ～Ⅳ期患者更容易发生高拷贝数变异。对CN-H型分析时发现漏斗图不对称,可能与纳入患者选取不一致有关,其余对比组漏斗图基本对称,发表偏倚较小。见表2～3、图5～6。

图5 POLE突变型与子宫内膜癌分期关系的森林图

图6 POLE突变型与子宫内膜癌分期关系的漏斗图

3 讨 论

子宫内膜癌分级和分期是患者手术方式及术后辅助治疗的重要依据。2019年3月,来自西班牙巴塞罗那自治大学的病理学家提出对2009年FIGO子宫内膜癌分期重新进行修订,修订指出,可结合免疫组织化学(错配修复蛋白和p53)及POLE外切酶测序进行分子分期[15-16]。

有研究显示,12.1%的G3级子宫内膜癌患者伴有POLE突变,此类患者预后并不比G1～2级差,这为G3级子宫内膜癌患者临床治疗有重要提示,如果按G3级治疗会造成过度治疗[17]。另外有学者对已发表研究中2 715例患者进行统计,发现POLE突变亚型接收术后辅助治疗率为51.2%,仅次于预后最差的CN-H型(58.8%),这可能和POLE突变型通常表现为高级别有关[18]。本研究结果提示,G3级和Ⅰ期子宫内膜癌患者更容易发生POLE突变。因此,当G3级子宫内膜癌患者伴有POLE突变时,不应该归为高风险人群,Ⅰ～Ⅱ期患者伴有POLE突变也应归为低风险人群。

MSI现象存在于多种肿瘤疾病,可以帮助Lynch综合征的诊断。本研究结果提示G3级子宫内膜癌患者更容易发生MSI,FIGO Ⅱ～Ⅳ期与FIGO Ⅰ期比较差异无统计学意义。MSI-H亚组预后处于POLE变型和高拷贝数型之间,有研究显示G1～2级MSI子宫内膜癌是预后不良的信号,但G3级MSI子宫内膜癌预后较好[19]。STELLOO等[10]指出,无论是否伴有其他不良临床病理因素,FIGOⅠ期伴MSI患者都处于中危组。

低拷贝数型是最常见的分子亚型,该亚型主要为低中级别的子宫内膜样癌,其预后中等。本研究结果提示,G1～2级和Ⅰ期子宫内膜癌患者更容易发生低拷贝数变异。有研究者提出,G3级子宫内膜样癌患者分子分型为CN-L者预后比MSI差[10]。Ⅰ期子宫内膜癌伴有CN-L属于中低危组,但目前并没有研究提示Ⅱ～Ⅳ期患者伴有CN-L属于低危组,这说明低拷贝数型并不能准确预测患者预后,还需要结合其他临床特征。

高拷贝数型在4种分子亚型中预后最差,占据病死率的50%～70%[3,5,8-9]。本研究结果提示G3级和Ⅱ～Ⅳ期子宫内膜癌患者更容易发生高拷贝数变异,与两者关系也最显著(OR分别为9.62和2.81)。实际上,G1～2级和Ⅰ期子宫内膜癌患者伴有CN-H也应归为中高危组。透明细胞癌中CN-L达到40%,预后比G3级更差[20]。

子宫内膜癌TCGA分子分型结合组织形态学分型,已成为临床趋势。本研究对TCGA分子分型与FIGO分级和分期的关系进行评估,发现分子分型与FIGO分级和分期存在不一致的现象,高分化的子宫内膜癌预后较差,但是更容易发生POLE突变。以往TCGA分子分型与子宫内膜癌预后和临床病理特征相关研究多为回顾性研究,分子分型为患者辅助治疗和指导预后提供依据,更加精准地应用于临床,还需前瞻性实验和临床实践去探索。