基于CiteSpace的肺动脉高压研究可视化分析

朱浚哲,李海滨,张 静

(济宁医学院:1.临床医学院;2.精准医学研究院;3.图书馆,山东 济宁 272067)

肺动脉高压(PH)是一类恶性进行性肺血管性疾病,主要病理性表现为小中肺动脉持续异常性收缩及重构,导致肺血管阻力和肺动脉压力升高,并最终导致不同程度的右心功能衰竭[1]。目前,PH在我国临床上较为多见,其具有发病年龄轻、病因复杂、临床症状不典型和病死率高等特征。据统计,70%以上PH患者年龄介于20～40岁,其中女性发病率是男性的2倍以上,症状出现后75%的患者死于诊断后的5年内[2-3]。

近年来,新兴的治疗手段如靶向药物治疗、介入治疗及肺移植手术等显著提高了我国PH患者的5年生存率,由20%升高至50%以上[4]。尽管对PH的诊断和治疗取得了很大进展,但是PH仍然是预后较差的致死性疾病。为全面了解和分析PH领域的研究现状和最新进展,本文基于Web of Science数据库内的文献,利用CiteSpace V软件对PH领域的相关文献进行可视化分析,并绘制知识图谱,直观地展现该领域的研究现状、热点,以期为该领域的临床工作者及科研人员提供参考。

1 资料与方法

1.1数据获取 文献数据来源于Wed of Science核心合集数据库,检索式为:TS=“pulmonary hypertension”,检索时间设定为:2012年1月1日至2021年12月31日,文献类型限定为Article,检索语种选择English。纳入标准:与主题“肺动脉高压”相关并公开发表的期刊文献。排除标准:(1)会议论文、书籍章节、撤稿;(2)与“肺动脉高压”主题不相关的文献;(3)作者、标题、来源出版物等题录信息不全的文献。经去重后共纳入12 774篇文献。

1.2数据分析 参数设置:时间分区为2012-2021年,时间切片为“1”,节点类型分别选择作者、机构、国家、关键词,节点阈值均设置50,绘制知识图谱。

2 结 果

2.1年发文量分析 对纳入的文献以时间为轴进行统计分析,以2017年为节点,2017年前发文量稳步增长,2017年发文量有所回落,2019-2021年迅速大幅增长,2021年达顶峰为1 568篇。见图1。

图1 2012-2021年PH研究的年发文量变化趋势

2.2国家合作网络分析 以“国家”为节点生成国家合作网络图谱,密度较高,由此可知该领域内国际合作关系紧密。发文量最多的为美国(4 866篇,占比38.09%),其次为中国(1 683篇,占比13.18%)。中心值最大的是意大利(0.19),其次是法国(0.16)和巴西(0.10)。

2.3机构合作网络分析 以“机构”为节点生成机构合作网络图谱,发文量排名前3位的研究机构分别为匹兹堡大学(263篇)、科罗拉多大学(258篇)和梅奥诊所(248篇)。加州大学圣地亚哥分校具有较高的中心值(0.14)。结果显示,PH研究领域发文机构相对集中,机构间合作密切。

2.4作者合作网络可视化 以“作者”为节点生成作者合作网络图谱,根据普赖斯定律,核心作者发文量最小值n=0.749× (Npmax为2012-2021年内发文数量最高的作者发文量)。本研究中高产作者为MARC HUMBERT,其发文量为168篇,由此可得出核心作者发文量最小值为10篇,经筛选可得出核心作者130人,发文总量3 489篇,占总发文量的27.31%(<50%)[5]。

2.5关键词分析

2.5.1关键词共现分析 表1列出了文献中出现频次排名前20的高频关键词,高频关键词“缺氧、心衰、动脉性高血压” 主要涉及PH的发病机制,“生存、病死率、结局”主要涉及PH的预后。

表1 PH高频关键词及中心性统计

2.5.2关键词聚类分析 关键词聚类分析可以了解当前PH研究的热点,关键词被聚成9类,反映了PH研究的整体研究结构,其聚类信息见表2。聚类模块值(Modularity Q)0.793 1>0.3,代表聚类结构显著,平均轮廓值(Mean Silhouette)0.848 1>0.7表明聚类合理,说明研究主题集中,整体聚类效果较好[6]。

表2 关键词聚类内容

2.5.3关键词突现分析 突现词分析通过计算关键词频次,将某段时间内频次变化率高的词从大量主题词中检测出来[7],从一定程度上可以反映该领域的发展趋势,图2列出突现分析得到的35个突现词,说明2012-2015年该领域主要研究PH的靶向药物治疗;2016-2018年主要围绕PH的发病机制及其各亚型的研究;2019年至今围绕生物标志物在PH诊断和预后中的价值、肺纤维化相关PH的机制及治疗,成为该领域的研究热点。

图2 PH突现词图谱

3 讨 论

3.1研究现状 通过年发文量和国家分析显示,近10年来PH领域的发文量总体呈上升趋势,2021年发文量达到顶峰为1 568篇,表明该领域受到全球科研界的高度关注,在未来有较大的探索和发展空间。美国和中国在该领域发文量最多,而意大利、法国和巴西与其他国家合作更紧密,我国应加强该领域研究的国际合作,提高研究质量与创新性。

从机构合作分析可以看出,机构间已形成密切联系的网络结构,加州大学圣地亚哥分校是具有较高影响力的核心机构,国内研究机构以中国医学科学院、首都医科大学为主,且彼此之间已形成一定规模的合作网络,研究机构均以院校为主,院校与附属医院合作较少,建议院校科研人员与附属医院间多开展学术交流,加强科研合作,提高科研质量。

从作者合作分析来看,130位核心作者的发文总量(27.31%)远小于总发文量的50%,说明该领域未形成稳定的核心作者群。以MARC HUMBERT教授为核心的研究团队发文量最多,近年来该研究团队主要研究囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)在PH发病机制中的作用[8]、Kcnk3通道功能障碍在PH发展中的作用[9]等。

3.2研究热点 结合高频关键词、关键词聚类图谱及突现词分析,可将近10年来PH领域的研究热点及趋势归纳如下。

3.2.1肺动脉平滑肌细胞(PASMC)的增殖在PH发病机制中的研究 PH的发病机制至今尚未阐明,而对疾病的诊断和治疗的关键便是对其发病机制的了解。近期研究发现PASMC的增殖在肺血管重构中起到关键作用,PASMC可根据局部环境的变化来改变自己的表型,以满足其在生长发育、组织损伤和血管重构中组织需求的变化。在PH条件下,PASMC会从收缩表型转换至增殖表型[10],从而导致肺血管重构,进而诱发PH。 近年来的研究表明在缺氧条件下,线粒体损伤释放的线粒体DNA可激活cGAS-STING通路和上调TLR9-JNK通路促进PASMC的增殖[11-12],而小檗碱和槲皮素可能通过抑制MAPK1、NADPH氧化酶4(NOX4)和CYP1B1的表达来抑制缺氧诱导的PASMC过度增殖[13]。因此,对抑制PASMC增殖的研究将为PH治疗提供新的诊治思路。

3.2.2PH的早期诊断及预后 PH病理机制复杂,且发病率、病死率较高,多数患者初次诊断时病情进展已较为严重,故早期诊断、早期治疗是改善预后的重要措施。右心导管检查是PH诊断的“金标准”,但因其为侵入性操作,而不适用于疾病的筛查。无创影像学检查如超声心动图在实际应用中的准确性也饱受其受声窗限制,传统计算公式准确性欠佳。近年来PH相关生物标志物检测的发展,为PH的早期诊断和预后提供了新的策略。

DNA类相关生物标志物中的BMPR2基因是PH常见的遗传因素,其表达降低可导致肺血管渐进性重塑,是该病发展的关键因素[14]。因此对该基因的检测和筛查,是PH早期诊断和预后评估的重要方法。

脑钠尿肽(BNP)和N末端脑钠尿肽前体(NT-proBNP)是PH和其他心血管疾病公认的临床生物标志物[15],它们水平的升高与右心负荷增加、心肌损伤有关,因此可作为反映右心功能和PH预后的标志物。BNP和NT-proBNP是目前唯一被列入指南的风险评估和预后评估指标的生物标志物,但其在评估PH合并左心功能不全或肾功能不全的患者中具有一定的局限性。

MicroRNA类生物标志物是近年来的研究热点,研究者发现MicroRNA-150过度表达可以抑制缺氧导致的PASMC过度增殖和肺血管重构,且PH患者MicroRNA-150水平的降低与较差的预后有关[16]。国内学者发现MicroRNA-508-3p的下调通过诱导NR4A3激活MAPK/ERK激酶信号通路来促进PASMC的增殖和迁移,进而加快了PH的进展[17]。

3.2.3靶向药物对动脉性PH的治疗 由于PH的分类较多,各类型的发病机制和病理生理学不同,治疗方法多样,靶向药物治疗主要是临床上针对动脉性PH常用的治疗方案[18]。

目前,靶向药物治疗主要通过内皮素受体拮抗剂途径,一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)途径及前列环素类似物和前列环素受体激动剂通路。3种通路主要通过拮抗血管收缩,扩张血管来实现治疗目的,但该方法只能延长患者的生存周期,而不能根本逆转病情。因此,未来针对动脉性PH的靶向治疗将重点关注在改善和逆转肺血管的重构上。近期研究发现,低表达的cacyBP/SIP通过PI3K/AKT信号通路可促进PASMC的表型转换、增殖和迁移,而cacyBP/SIP表达的恢复可逆转先天性心脏病合并动脉性PH的肺血管重构,这揭示了动脉性PH新的治疗靶点[19]。

3.2.4新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)的病理机制及治疗 小儿PH不同于成人PH,肺发育和遗传条件是其发病的重要因素,儿童PH的发生大多在产前,早产、支气管发育不良、肺发育不良和染色体异常等是其常见病因。目前儿童PH的主要类型是PPHN,其生理机制是肺血管阻力的持续升高和出生后持续的低氧血症,常继发于许多心肺相关的疾病,如先天性膈疝、胎粪吸入综合征、先天性肺炎和相关的先天性心脏病[20-21]。

NO-cGMP途径是目前研究最完善的PPHN作用机制,吸入性NO是唯一被批准用于治疗PPHN的肺血管扩张剂。NO具有直接扩张血管作用,同时还能通过刺激PASMC,与sGC结合产生cGMP,间接使肺动脉血管扩张。除了吸入NO治疗外,西地那非、前列腺素、米力农和波生坦等血管扩张剂均显示出了对PPHN潜在的治疗作用[22]。

3.2.5肺纤维化相关PH的机制及治疗 在肺纤维化进展中,肺部瘢痕组织压迫肺动脉,引起肺动脉血压升高和肺血管阻力增加[23]。目前,肺纤维化详细的疾病机制仍不清楚。据报道,曲前列环素(口-气管途径给药)、重组人血管紧张素转换酶-2、选择性血管紧张素Ⅱ型受体激动剂化合物21和pan-PPAR激动剂Ⅳ A337等可能存在对肺纤维化相关PH和肺血管重塑的有效治疗效果[24-27]。有研究者用雄性SD大鼠建立博来霉素诱导的肺纤维化和PH动物模型,发现BMP9/BMPR2/SMAD信号通路的早发和持续抑制可能诱发肺血管内皮损伤和肺血管重塑,对该信号通路的激活和加强可能对该型PH有治疗作用[28]。

3.3研究局限性 虽然CiteSpace 软件可以对大量文献进行可视化分析,帮助研究者快速把握研究现状及发展趋势,并可大致地预测未来的发展方向。但是,本文也存在一定的局限性。首先,本文仅收集了Web of Science核心合集数据库的数据,数据来源较单一;其次,在分析时,一些近期发布的高质量文章因发布时间较短,被引频次较低而被忽视,导致文献计量学分析结果并不完全与实际相符。因此,仍应结合近年研究文献,综合分析所得结果,使研究尽可能更加准确。综上所述,近10年来PH有关领域研究热度持续增高,PH的发病机制、早期诊断、靶向药物治疗PPHN的研究、肺纤维化相关PH的机制和治疗成为该领域近年来的研究热点。生物标志物在早期诊断中的运用及其与预后的关联,逆转肺血管重构的新型靶向药物等有待进一步研究,是该领域未来重要的研究方向。