保守治疗对子宫腺肌病生育力的影响及研究进展

张 哲,张清华,李俊杰,苏 姗,王国云

(1.淄博市中心医院 a.妇科;b.麻醉科,淄博 255020;2.山东第一医科大学附属省立医院妇科,济南 250012)

子宫腺肌病(Adenomyosis)是一种雌激素依赖性疾病,是指子宫内膜(包括腺体和间质)侵入子宫肌层生长而产生的病变,好发于生育年龄妇女,发病率为20%～35%,可引起子宫体积增大、痛经进行性加重、月经量增多及不孕等临床症状。子宫腺肌病严重影响患者的生活质量,导致其生育力的下降和不良的产科结局。子宫腺肌病的保守治疗对生育力改善的情况尚不清楚。本文仅对有意愿保留生育功能的子宫腺肌病患者的药物治疗、保守性手术治疗和介入治疗的相关研究进展进行综述。

1 子宫腺肌病患者生育力下降

对1015例不孕症患者进行横断面研究显示,子宫腺肌病的发生率为24.4%(<40岁:22%,≥40岁:29.7%),在辅助生殖技术失败或多次流产的患者中发生率更高[1]。子宫腺肌病患者生育力下降的原因尚不清楚,其发生机制可能与子宫腔形态异常、子宫内膜-肌层结合带异常、子宫内膜容受性下降以及免疫功能紊乱等因素有关[2]。研究发现,子宫腺肌病患者在自然受孕时发生早产、先兆子痫等风险增加[3],接受辅助生殖技术时的妊娠率、流产率、活产率及早产率等也反映了其对生育力的不利影响[4-6]。子宫腺肌病患者的子宫内膜-肌层结合带存在的孕激素抵抗导致螺旋动脉的重塑障碍,影响胎盘形成[7],可能是导致不良的产科结局的重要原因。手术治疗或促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗可能增加子宫腺肌病患者的受孕率[8]。因子宫腺肌病的流行病学尚不清楚[9],缺乏公认的诊断标准及80%以上的子宫腺肌病患者合并其他盆腔疾病,很难确定子宫腺肌病和不孕的因果关系。

2 药物治疗

子宫腺肌病的药物治疗遵循子宫内膜异位症的管理原则,旨在减少内源性雌激素的产生并诱导子宫内膜蜕膜化,缩小病灶和改善症状,包括非甾体抗炎药、复方口服避孕药、孕激素、达那唑、促性腺激素释放激素激动剂等。对于希望保留子宫的育龄期妇女,药物治疗通常是一线治疗选择,但其对生育力的影响仍不确定[10]。

2.1 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)通过阻断环氧化酶、抑制前列腺素合成以缓解子宫过度收缩,因此可改善疼痛但对疾病进程没有影响。研究报道,非甾体抗炎药可导致卵泡破裂的延迟,但对于近期有生育要求、子宫体积无明显增大、轻度痛经的子宫腺肌病患者,可以考虑用其来缓解症状,对于希望妊娠的患者是安全的[11]。

2.2 复方口服避孕药 复方口服避孕药(combined oral contraceptives,COCs)通过抑制促卵泡生成素和促黄体生成素、阻断卵泡发育和子宫内膜增殖,对痛经、月经过多有较好的治疗效果,也有研究报道可促进子宫腺肌病病灶的消退[12]。复方口服避孕药对子宫腺肌病患者生育力的影响尚不清楚,可用于近期暂无生育要求的子宫腺肌病患者,临床应用时应注意复方口服避孕药的禁忌证。

2.3 左炔诺孕酮宫内缓释系统 左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)通过子宫内膜的蜕膜化和萎缩以及雌激素受体的下调来治疗子宫腺肌病,可有效控制子宫腺肌病引起的月经过多和痛经等症状,同时可缩小子宫体积,有效时间约3～5年。对于子宫体积较大者,可先行促性腺激素释放激素激动剂预处理或腹腔镜下腺肌病灶切除术联合LNG-IUS治疗,可取得很好的治疗效果。冷冻胚胎移植前使用LNG-IUS可改善子宫腺病患者的持续妊娠结果[13]。对有生育要求的子宫腺肌病患者来说,左炔诺孕酮宫内缓释系统是一种有效的治疗选择。

2.4 达那唑 达那唑(Danazol)是一种合成的17α乙炔睾丸酮衍生物,抑制异位子宫内膜组织的生长,使其萎缩坏死,用于治疗子宫内膜异位症。研究显示,将含有达那唑的宫内节育器放入子宫腺肌病患者的子宫内,可改善痛经和降低肌层厚度,由于与口服达那唑相比其血清浓度较低,副作用明显减少[14],取出后有妊娠可能,提示有改善子宫腺肌病生育力的可能性。

2.5 地诺孕素 地诺孕素(Dienogest)是一种合成的孕激素,中度抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,具有中枢和外周的双重作用,可改善原发性和继发性痛经。在子宫腺肌病患者中,地诺孕素可显著改善痛经、慢性盆腔痛和性交痛,但腺肌病灶大小和子宫内膜-肌层结合带厚度在治疗前后无明显差异,不良反应包括出血和轻度潮热等。也有研究报道,子宫腺肌病患者接受地诺孕素治疗6个月后,子宫体积较治疗前明显缩小[15]。地诺孕素通过抗炎和抗血管生成改善了子宫内膜异位症患者的体外受精结果;从理论上讲,由于子宫内膜异位症和子宫腺肌病的相似性,地诺孕素的局部效应在子宫腺肌病中可能也有作用。地诺孕素可能改善子宫腺肌病合并不孕患者采用辅助生殖技术的妊娠结局[16]。

2.6 芳香化酶抑制剂 子宫腺肌病患者中,异位的子宫内膜组织通过芳香化酶合成雌激素并降低雌二醇转化为雌酮[17],芳香化酶的过度活性和失活缺陷导致了局部雌二醇浓度的过度升高。在一项关于来曲唑和促性腺激素释放激素激动剂对照研究中发现,两者在缩小子宫体积和改善痛经、月经过多等症状方面无差异;值得注意的是,来曲唑治疗期间有2例(2/8例)患者妊娠并成功分娩。研究显示,芳香化酶抑制剂改善既往胚胎移植失败子宫腺肌病患者的临床预后,接受辅助生殖技术前,重度子宫腺肌病患者可从来曲唑或促性腺激素释放激素激动剂联合来曲唑中获益。

2.7 促性腺激素释放激素激动剂 促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)竞争性与GnRH受体结合,抑制促性腺激素分泌,进而降低雌激素水平,显著减小子宫体积,降低子宫内膜-肌层结合带厚度及增加子宫弹性等,是子宫腺肌病保留生育要求的首选方式[18]。在诱导的子宫腺肌病小鼠中,GnRH-a通过恢复子宫内膜容受性来改善妊娠结局。许多研究建议GnRH-a用于子宫腺肌病相关不孕在接受辅助生殖技术前的预处理[11],但在能否提高临床妊娠率和活产率、降低流产率等改善生育结局方面仍有争议。腺肌病灶切除术联合应用GnRH-a治疗可有效减少痛经和月经过多等复发。据报道,腹腔镜下腺肌病灶切除术后复发率为39.1%,术后接受6个疗程GnRH-a的患者中复发率仅为11.5%,但停药后复发率仍会升高。对于近期暂无生育要求的子宫腺肌病患者,腺肌病灶切除术联合GnRH-a后,序贯LNG-IUS或复方口服避孕药更利于生育能力的保护[19]。

子宫腺肌病的药物治疗主要是抑制性激素治疗[20],这些药物只是暂时性缩小病灶和改善症状。子宫腺肌病病灶和症状的时间依赖性复发是子宫腺肌病患者的常见特征,主要是由治疗效果较差或对激素类药物的耐药性引起。因此,需要不断开发新的治疗方式,如抗血小板治疗、醋酸乌利司他、多巴胺激动剂、催产素拮抗剂以及GnRH拮抗剂等作为子宫腺肌病未来的治疗选择,为更多希望保留生育力的子宫腺肌病患者提供帮助。

3 保守性手术治疗

子宫切除术一直是子宫腺肌病患者完成生育后的最终治疗方法,但更多的子宫腺肌病患者希望保留子宫。子宫腺肌病可分为局灶性和弥漫性两种[20],根据这两种分型,可采取不同的切除方法。手术途径可以是腹腔镜手术、机器人辅助手术及经腹手术。对于有生育需求的患者,尤其是弥漫性子宫腺肌病,在尽量切除病灶的同时,要考虑子宫形态整复和功能重建,降低妊娠期子宫破裂的可能性,建议选择开腹手术。根据子宫腺肌病的分型,切口可以为楔形切口、H形切口、U形切口及不对称切除法等,缝合方式包括单纯连续缝合、棒球式缝合、双瓣法及三瓣法缝合等。子宫腺肌病灶切除术后12个月复发率为2.8%～14.0%,24个月复发率为14.3%～49.0%,术后应用GnRH-a或GnRH-a联合地诺孕素等预防复发,但手术切除后联合GnRH-a治疗,与单纯手术切除相比,并没有提高妊娠率和活产率。

子宫腺肌病保守性手术的主要问题在于子宫腺肌病灶和正常的子宫肌层组织分界不清,无法完整切除病灶,也不可避免地切除正常的肌层组织,肌层缺损难以恢复,降低了子宫的延展性,增加了妊娠期和分娩期子宫破裂的风险。因此,手术者应根据子宫腺肌病灶的位置、大小等术中情况,在最大限度地切除病灶和尽可能多地保留正常肌层中找到一个平衡点,至少保留子宫内膜层与浆肌层达9～15mm的肌层厚度,最重要的是保留输卵管间质部的完整性[21]。研究报道,子宫破裂可能与术中能量器械的使用有关,因而对有生育要求的患者术中建议使用冷刀切除病灶。

目前没有足够的证据来明确子宫腺肌病手术后的避孕时间,应根据术中情况进行个体化处理,以保证妊娠前子宫肌层的充分愈合和子宫创面血运的完全恢复。一般建议术后避孕6～12个月。备孕前可行超声或核磁共振检查评估子宫肌层厚度[21]。

子宫腺肌病手术后的妊娠率差异很大[22]。研究显示,局灶性子宫腺肌病的术后生育结局较弥漫性子宫腺肌病更好,弥漫性子宫腺肌病术后子宫破裂的发生率高达6.8%。同时,保守性手术后的胎盘粘连、胎盘植入及产后出血等产科并发症升高,也要警惕子宫腺肌病保守性手术后瘢痕妊娠的可能。

4 介入治疗

4.1 影像介导的热消融技术 影像介导的热消融技术包括高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound,HIFU)、超声引导射频消融和经皮微波消融等,其治疗子宫腺肌病相关出血和痛经的应用日益增多,治疗后的妊娠结局引起了临床医生的关注。最近的系统回顾和荟萃分析报道了热消融治疗后的妊娠率为17%(HIFU),5%(微波消融)和36%(射频消融);然而,大多数研究的主要结果是对出血和疼痛的影响,而不是对妊娠结局的影响[23]。在HIFU中腺肌病灶治疗后周围的肌层是完整的,患者可以比手术治疗后更早地尝试妊娠,妊娠或分娩期间子宫破裂的发生率低于手术治疗,但尚不清楚受孕延迟的确切时间。另一项研究中,93例子宫腺肌病患者分别接受HIFU和腹腔镜切除术,妊娠率分别为52%和30%,但患者在HIFU或腹腔镜手术后使用GnRH-a治疗,这可能影响了生育结局[24]。总之,影像介导的热消融技术治疗后妊娠可能是安全的,但不清楚治疗是否能提高生育能力或妊娠结局。

4.2 子宫动脉栓塞术 子宫动脉栓塞术可减轻与子宫腺肌病相关的症状,如月经量增多和痛经等,但早发性卵巢功能不全和子宫内膜容受性降低是不可忽视的问题。虽然在回顾性队列研究中证实了子宫腺肌病行子宫动脉栓塞术后成功妊娠,但产科并发症,如胎盘异常和早产的发生率可能增加[25-26],还需更多的前瞻性数据来确定子宫腺肌病行子宫动脉栓塞术能否提高妊娠率[27]。因此,子宫动脉栓塞术建议用于无生育要求的子宫腺肌病患者[10]。

5 小结

子宫腺肌病严重影响女性的生育健康。无论是对子宫腺肌病患者提供生育咨询还是对自然受孕或辅助生殖技术预后的判断,都需建立标准化的诊疗方案。由于研究数据不足、缺乏统一的诊断标准和疾病严重程度分类不清,基于循证医学证据来选择理想的治疗方案是困难的[2]。对有生育要求的子宫腺肌病患者的治疗选择面临着很多有争议的问题:药物治疗和手术治疗能否提高患者的妊娠结局,哪些患者可从药物治疗或者手术治疗中获益,何时需要进行药物治疗或手术治疗?因此,有生育要求的子宫腺肌病患者应根据年龄、病灶分型、症状严重程度及不孕因素等综合评估,给予个体化治疗方案。同时,妊娠合并子宫腺肌病的早产率、胎膜早破、小于胎龄儿、先兆子痫及产后出血等发生率高,应该作为高危孕产妇进行管理。