多囊卵巢综合征患者子宫内膜综合管理*

陈 芳,张 颖

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇科微创中心,北京 100006)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期女性最常见的妇科生殖内分泌疾病之一,流行病学调查显示,育龄期女性PCOS发病率约3.7%～22.5%[1]。PCOS患者由于排卵障碍,子宫内膜长期受到雌激素的单一刺激,缺乏孕激素拮抗,且PCOS患者往往合并胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰岛素血症、高雄激素血症及肥胖等,以上内分泌异常状态亦可通过不同的分子机制刺激子宫内膜增生,最终导致子宫内膜疾病,如子宫内膜不典型增生,甚至子宫内膜癌。研究证实,PCOS是年轻患者发生子宫内膜癌的独立危险因素,PCOS患者较一般人群的子宫内膜癌发生率增加3～4倍[2]。对于PCOS患者,及时进行子宫内膜规范管理,可有效避免子宫内膜疾病的发生发展。本文现对PCOS患者子宫内膜管理的必要性及综合管理措施进行了总结。

1 PCOS患者子宫内膜组织学特点及影响因素

PCOS患者的子宫内膜发生病变是一个复杂的过程,雌激素等甾体激素分泌紊乱、IR及代偿性高胰岛素血症、子宫内膜长期慢性炎症、MMR基因突变引发的微卫星不稳定、微小RNA表达失调等均可能参与子宫内膜病变的发生[3]。PCOS患者长期无排卵或稀发排卵,子宫内膜多表现为无排卵型,增殖期延长是其典型特征,可伴有不同程度的子宫内膜增生、不典型增生甚至癌变;少数患者表现为分泌期子宫内膜,但多伴有分泌不良表现。其组织学病理表现主要包括增殖期子宫内膜、子宫内膜息肉、子宫内膜增生不伴非典型性、子宫内膜非典型性增生及子宫内膜腺癌变。

研究发现[4-5],伴有子宫内膜异常的PCOS患者的血清雌二醇水平与对照组无统计差异,提示血中雌二醇水平不是PCOS患者子宫内膜异常的影响因素,推测PCOS患者长期受到单一雌激素的作用,缺乏孕激素的拮抗是造成子宫内膜疾病的原因。研究显示[6],约50%～70%的PCOS患者合并IR与代偿性高胰岛素血症。IR与代偿性高胰岛素血症是PCOS患者子宫内膜异常发生发展的关键环节[7]。胰岛素作为体内重要的生长调节因子,通过调节子宫内膜中胰岛素相关关键蛋白的表达或磷酸化诱导子宫内膜增生,抑制子宫内膜细胞凋亡[8]。此外,IR及代偿性升高的高胰岛素作用于肾上腺及卵巢的相关受体,刺激雄激素分泌增加,上调子宫内膜间质细胞中芳香化酶的活性,促进雄激素向雌激素转化;加之IR抑制血清性激素结合球蛋白水平,进一步导致活性雌激素水平增加,从而促进子宫内膜的增生[9]。同时高雄激素环境亦可抑制自身免疫系统,最终导致子宫内膜异常增生甚至癌变[10]。Liu等[11]研究发现,PCOS患者子宫内膜局部炎症因子表达增加,长期慢性炎症也是导致子宫内膜病变的重要原因。此外,肥胖、瘦素、代谢综合征及孕激素抵抗等都是PCOS患者发生子宫内膜病变的重要因素[12],这些因素相互促进,形成恶性循环,最终导致子宫内膜病变甚至子宫内膜癌。

2 PCOS患者子宫内膜管理的必要性

2.1 PCOS患者子宫内膜病变风险 PCOS被认为与多种肿瘤密切相关,其中最早且报道最多的是子宫内膜癌。一项荟萃分析比较了919例PCOS女性与72054例非PCOS女性子宫内膜病变的风险,发现PCOS女性患子宫内膜癌的风险明显高于非PCOS女性(OR=2.79),54岁以下女性的OR值高达4.05[13]。国内子宫内膜癌筛查规范建议中明确提出,PCOS是子宫内膜癌的风险因素,相对危险度为3.0[14]。另有国内文献报道[15],相较于非PCOS患者,PCOS合并子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌的发病年龄平均<50岁,较非PCOS患者发病提前,其中约70%患者未完成生育。因此对于明确诊断PCOS的年轻患者,应尽早给予规范的子宫内膜管理,这对于预防子宫内膜疾病的发生尤为重要。

2.2 PCOS患者子宫内膜相关妊娠并发症 近年来随着辅助生殖技术的发展,PCOS患者可通过促排卵获得较高的累积排卵率及一定的妊娠率。流行病学资料[16]显示,PCOS患者妊娠早期流产率可高达30%～50%,早产率可高达14.2%～25.4%,且妊娠期高血压综合征、妊娠期糖尿病的风险增加了3～4倍。除了IR、血糖血脂代谢紊乱、高雄激素环境等内分泌紊乱外,PCOS患者多伴有子宫内膜容受性下降,如孕激素抵抗、雌激素敏感性增加、子宫内膜慢性炎症等导致的子宫内膜免疫稳态受损,导致胚胎着床和胎盘形成过程中血管生成受损,血管内皮氧化应激增加,滋养细胞浸润异常、胎盘“浅着床”,最终导致不良妊娠结局的发生[17]。Chang等[18]发现,IR可能是导致PCOS患者内膜容受性下降及发生不良妊娠结局的重要因素。因此,建议PCOS患者备孕前,除进行PCOS相关代谢综合征的检查评估及治疗外,改善子宫内膜容受性同样重要。

3 PCOS患者子宫内膜的监测方法

3.1 经阴道超声检查 经阴道超声检查为子宫内膜病变常用的无创性辅助检查方法,可了解子宫内膜厚度、有无异常血流信号等。对于PCOS患者,建议每年行经阴道超声检查以监测子宫内膜厚度。McCormick等[19]研究表明,经阴道超声监测子宫内膜厚度是预测PCOS患者子宫内膜增生的有效手段之一,子宫内膜厚度达9.35mm时,预测子宫内膜增生的敏感度为100%,特异度为56%,且子宫内膜厚度每增加1mm,子宫内膜增生的风险增加1.48倍。

3.2 子宫内膜活检术 PCOS患者除了因排卵障碍导致的子宫内膜持续受雌激素单一刺激,缺乏孕激素拮抗外,常合并肥胖、高血压、高血糖、高血脂、IR等代谢异常,亦增加子宫内膜患病风险。因此,对于PCOS患者合并异常子宫出血、超声提示子宫内膜回声异常或增厚的患者,应适当放宽子宫内膜活检术指征。当内膜厚度≥12mm时,应及时进行诊断性刮宫或宫腔镜检查以获取子宫内膜病理,以尽早发现可能的子宫内膜病变。

4 PCOS患者子宫内膜综合管理方案

4.1 生活方式的管理 文献报道[7],约50%的PCOS患者同时合并超重或肥胖,肥胖与PCOS是子宫内膜病变的独立危险因素之一,通过饮食及运动减重后,约30%的PCOS患者可恢复自然排卵及月经周期。因此,生活方式干预是PCOS患者,特别是合并肥胖或超重PCOS患者的首要基础管理方案。对于超重及合并肥胖的PCOS患者,应长期限制热量摄入,选用低糖低脂、高纤维饮食,以不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸,每日摄取能量控制在1200～1500千卡;每周保持至少5d持续30min以上的耗能体格锻炼。对于通过饮食控制及体能消耗不能有效控制体重或体重降幅<5%的患者,可联用胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他,减少外源热量摄入,促进体内脂肪分解,达到减轻体重的效果。此外,Roux-en-Y胃分流术、腹腔镜胃袖切除术和胃束带术等减肥手术在PCOS患者的管理和提高生育能力方面可发挥重要作用[20]。

4.2 月经周期的管理 对于月经稀发但有规律排卵的患者,如无生育要求,月经周期短于2个月,可随诊观察。对于月经紊乱、月经周期大于2月的无生育要求患者,应依据不同的年龄阶段及女性内分泌水平,应用周期性孕激素内膜剥脱法、短效口服避孕药或雌孕激素周期序贯治疗[21]。孕激素可选择地屈孕酮或黄体酮,每周期至少12～14d,短效口服避孕药可选择去甲孕酮/炔雌醇(妈富隆)、醋酸环丙孕酮/炔雌醇(Diane-35)和屈螺酮/炔雌醇(优思明、优思悦)。对于月经紊乱或超声提示子宫内膜异常增厚、异常回声的患者,应用药物调节月经周期前,应先行诊断性刮宫或宫腔镜子宫内膜活检,以排除子宫内膜病变。

4.3 IR的管理 PCOS患者多数合并IR和高胰岛素血症,这两者是PCOS患者发生子宫内膜病变的核心因素,因此改善PCOS患者IR及高胰岛素血症状态极为重要。二甲双胍作为外周胰岛素增敏剂,可有效抑制肝脏的糖原异生及输出,促进葡萄糖在肠道的吸收,增加外周组织对葡萄糖的利用,降低血清胰岛素水平,有效改善IR及糖代谢。奥利司他作为减重的药物,与小肠胰脂肪酶竞争性结合,抑制甘油三酯的消化吸收,进而改善脂质代谢及IR。在超重/肥胖的PCOS患者中,奥利司他与二甲双胍在合理减重、改善IR及调整月经方面疗效相当,而奥利司他对糖脂代谢改善更有优势[22]。目前二甲双胍建议1000～1500mg/d,分2～3次口服。奥利司他每次120mg,3次/d,随餐口服。

4.4 子宫内膜异常的药物管理 PCOS合并子宫内膜癌患者与非PCOS子宫内膜癌患者相比,更趋于年轻化,发病年龄往往<50岁,且多为Ⅰ型子宫内膜癌,其中约70%患者尚未完成生育。对于PCOS合并子宫内膜病变的患者,特别是有生育要求的患者,治疗原则同非PCOS患者,逆转子宫内膜病变,预防复发及保留生育功能[23]。

与非PCOS子宫内膜病变患者相比,PCOS患者对高效孕酮的治疗有效性降低,子宫内膜病变分期更晚、逆转所需时间更长且更易复发。研究认为[24],PCOS患者子宫内膜孕激素受体功能受损、其通路相关分子表达异常导致孕激素抵抗的发生,而IR在一定程度上也会降低子宫内膜对孕激素的反应,从而引起PCOS患者内膜功能对孕激素反应异常,子宫内膜逆转可能下降。苏椿淋等[25]使用达英-35联合二甲双胍对43例PCOS合并子宫内膜病变的患者治疗,治疗3～9月后,子宫内膜均完全转化,原因可能是PCOS患者合并孕激素抵抗,而达英-35中所含炔雌醇可诱导子宫内膜细胞的孕激素受体,提高药物中孕激素对于子宫内膜病变的转化活性。此外,达英-35中所含炔雌醇及环丙孕酮可降低雄激素水平,改善其与子宫内膜局部IR的协同作用,二甲双胍作为胰岛素增敏剂,协同改善外周高胰岛素血症及IR,从而抑制并逆转子宫内膜的异常增生。

PCOS患者的肥胖率较高,脂肪组织可通过提高芳香化酶水平及其活性,降低性激素结合蛋白的分泌,增加体内活性雌激素水平诱发子宫内膜异常增生,因此来曲唑等选择性芳香化酶抑制剂在PCOS患者子宫内膜管理中亦有重要作用。

5 结语与展望

PCOS作为育龄期女性最常见的内分泌代谢疾病,严重影响女性身体健康及生殖能力,排卵障碍、IR及高胰岛素血症等增加育龄期女性子宫内膜病变及子宫内膜相关妊娠疾病风险。PCOS患者一旦确诊,应进行长期的子宫内膜管理,一旦出现异常,及时给予必要的药物治疗,逆转子宫内膜病变,保留生育功能。