原发性女性生殖道淋巴瘤8例临床分析*

李武安,施素华,吴海星,张 真,丁华峰,朱诚程

(1.皖南医学院,芜湖 241000;2.皖南医学院第一附属医院妇产科,芜湖 241000)

原发性非霍奇金淋巴瘤(primary non-Hodgkin lymphoma,NHL)是一种常见的血液系统恶性肿瘤。NHL可起源于淋巴结或位于实体器官(结外)的淋巴细胞,结外淋巴瘤约占所有NHL病例的25%～35%[1]。原发性女性生殖道淋巴瘤(primary lymphoma of the female genital tract,PLFGT)是一种非常罕见的疾病,占结外NHL的0.2%～1.1%[2]。在临床实践中,PLFGT患者一般首诊于妇科,易导致误诊为原发性生殖器恶性肿瘤,导致不必要的根治性手术。由于其预后和治疗方法与其他妇科恶性肿瘤完全不同,因此尽早明确其组织学诊断至关重要。本研究通过回顾分析8例PLFGT患者的临床特点、诊断、治疗及预后,以期提高妇科医师PLFGT的临床诊治水平。

1 资料与方法

回顾分析2014年至2021年于皖南医学院第一附属医院收治的PLFGT患者的临床资料。组织学分类和诊断参照2008年世界卫生组织(WHO)标准,临床分期参照淋巴瘤Ann-Arbor(Cotswolds修订)分期系统。记录患者的年龄、临床症状、病变部位、分期、治疗及临床随访情况。回顾患者的影像学诊断、血清糖类抗原125(CA125)、乳酸脱氢酶(LDH)水平及病理报告。通过电话随访患者,收集患者随访资料。

2 结 果

2.1 临床表现 8例患者年龄30～78岁,中位年龄64岁。主要症状包括绝经后阴道出血4例,盆腔包块5例,下腹痛2例,腹胀1例,阴道排液1例。6例已绝经,2例月经正常。合并症包括高血压、糖尿病、冠心病。术前诊断:卵巢癌4例,子宫恶性肿瘤2例,宫颈癌1例,子宫恶性肿瘤合并卵巢病变1例(表1)。

表1 8例PLFGT患者的临床特征和治疗

2.2 影像学特征 患者均行盆腔超声检查,肿块均为低回声实性肿块,最大平均直径8.7cm(4.3～14.4cm),5例彩色多普勒显示病灶内血流信号丰富。其中,卵巢肿块5例,子宫肿块4例(1例位于子宫肌层,1例位于宫颈,2例位于宫腔)。8例患者中,5例行CT平扫及增强检查。盆腔肿物形态不规则,平扫密度不均匀,以实性密度为主,增强后轻至中度强化。5例患者腹部CT均提示腹膜后多发肿大淋巴结。1例(例8)行PET-CT检查,PET图像显示卵巢病变,伴有腹膜后肿大淋巴结。1例(例6)行MRI检查,表现为子宫下段及宫颈段巨大肿物。

2.3 实验室检查 术前3例患者血清CA125升高,平均165.5U/mL(6.7～959.3U/mL)(正常值为0～35U/mL)。7例血清LDH水平升高,平均653.0U/L(121～2705U/L)(正常值为135～225U/L)(表1)。1例患者血清糖类抗原199(CA19-9)水平升高(例3,56.56U/mL)。所有患者血清癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)均正常。

2.4 治疗及病理特征 6例患者行剖腹探查术,包括附件切除+淋巴活检术、子宫切除+双侧附件切除+减瘤术、全子宫切除+双侧附件切除术。例2行诊断性刮宫术,例3行宫颈及阴道穿刺活检术(表1)。患者均经病理诊断及免疫组化检查确诊为NHL。7例为弥漫性大B细胞淋巴瘤,1例为滤泡性淋巴瘤。免疫组化染色结果相同:CD20(+),CD3(-),Bcl-6(+),Ki67:70%～95%(+)。Mum-1(+)6例。2例局灶性CD10(+)。Ann-Arbor分Ⅱ期2例,Ⅳ期6例(表2)。6例患者术后在血液科接受化疗,其中5例采用R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春地辛、泼尼松)治疗,1例70岁高血压合并冠心病患者采用R-CDOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星脂质体、长春地辛、甲泼尼龙)治疗。2例患者术后拒绝接受化疗。

表2 8例PLFGT患者病理类型及随访情况

2.5 预后 随访截至2022年3月,随访0～85个月,平均22.3个月。截至末次随访,5例无病生存,1例失访,2例死亡。平均生存时间为25.4个月(1～85个月)(表2)。

3 讨 论

PLFGT罕见,其真正起源尚不清楚。Wang等[3]发现,PLFGT最常见的发生部位为卵巢,其次为宫颈,组织学类型以弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)最常见。8例患者中7例(87.5%)为DLBCL,1例(12.5%)为滤泡性淋巴瘤。肿瘤原发于卵巢(5/8,62.5%)、子宫(2/8,25%)和宫颈(1/8,12.5%)。与既往研究相似,卵巢是PLFGT最常见的发病部位。然而,区分原发性和继发性卵巢淋巴瘤很困难,尤其是在同时存在结内和结外病变的情况下。Fox等[4]提出了原发性卵巢淋巴瘤的诊断标准:(1)诊断时肿瘤局限于卵巢区域淋巴结或辅助器官;(2)骨髓或外周血中缺乏异常细胞;(3)出现卵巢病变后几个月内必须发生卵巢外病变。这些标准被进一步用于诊断起源于其他部位(如子宫[5])的原发性女性生殖道淋巴瘤。值得一提的是,本组患者均行腹部超声或腹部CT检查,6例患者在确诊淋巴瘤后1个月内接受了浅表淋巴结超声检查,均未发现女性生殖系统以外的原发病灶。根据上述诊断标准,8例患者可被归类为PLFGT。

既往文献报道PLFGT发病年龄跨度较长(20～80岁),中位发病年龄较晚(44～54岁)[3,6]。本研究发病年龄30～78岁,中位年龄64岁,年龄跨度与既往研究基本相似,但中位年龄较晚,可能与研究样本量有限有关。本研究多为绝经后患者,发病年龄与卵巢癌、子宫内膜癌等女性生殖道恶性肿瘤相似。临床上,PLFGT多表现为非特异性症状,如阴道出血、盆腔包块、腹痛或腹胀等,具体表现与肿瘤位置有关。本研究8例PLFGT患者的临床资料分析显示,子宫或宫颈淋巴瘤多表现为阴道出血,卵巢淋巴瘤多表现为盆腔包块、腹痛、腹胀,与任玉兰等[7]报道一致。PLFGT的首发症状与妇科恶性肿瘤极为相似,术前常被误诊为女性生殖道恶性肿瘤。淋巴瘤患者常出现发热、盗汗、体重减轻等“B症状”,但本组8例患者均未出现上述症状。任玉兰等[7]报道PLFGT患者“B症状”较少,与本课题组研究一致。因此,PLFGT较难与女性生殖道恶性肿瘤鉴别。

血清LDH作为淋巴瘤的常规检查项目,通常是淋巴瘤预后不良的预测指标。沈明虹等[8]通过对11例PLFGT患者术前血清LDH的分析,认为血清LDH可能是PLFGT的肿瘤标志物,有助于PLFGT与妇科恶性肿瘤的鉴别。本研究中,血清LDH升高者占87.5%(7/8),结果与他们的报道相似,但能否作为PLFGT的肿瘤标志物有待进一步研究。对于可疑PLFGT患者,建议行血清LDH检测,以提高诊断的准确性。PLFGT患者一般首诊于妇科,作为妇科医生,我们一直关注血清CA125、CA19-9、附睾蛋白4(HE4)、CEA和AFP的水平。既往研究也显示,PLFGT患者可伴有血清CA125[7-9]升高。本研究中,只有37.5%(3/8)的PLFGT患者术前血清CA125升高。因此,血清CA125在部分PLFGT患者中可能升高,但CA125是否与PLFGT相关还需大样本病例进一步研究。

本研究中所有患者影像学检查均表现为附件区/子宫低回声实性肿块,且多为大病灶,平均最大径8.7cm(4.3～14.4.0cm),腹水罕见(仅1例)。既往研究[10]显示,女性生殖系统恶性淋巴瘤的主要超声表现为低回声或极低回声实性肿块,多数为大病灶,其中86.7%的最大肿瘤直径大于5cm,且形状相对规则,边界清楚,腹水罕见。本研究中接受CT检查的患者均为Ⅳ期,不仅表现为子宫或卵巢较大病灶,还可见腹膜后多发淋巴结肿大。因此,对于最大径>5cm的附件区/子宫包块伴腹膜后多发淋巴结肿大而无腹水的患者,需考虑PLFGT的可能性。

PLFGT患者多为术后病理确诊。本研究中有1例患者行宫颈和阴道组织活检,病理诊断为DLBLC。Kasai等[5]报道2例有盆腔包块临床表现的患者行穿刺活检,病理诊断均为NHL,经R-CHOP化疗后完全缓解。他们的研究提示,针吸活检是诊断PLFGT的可靠方法。然而,由于活检组织的数量,有时这种检查缺乏一定的准确性。Yadav等[11]报道了1例14岁女性进行穿刺细胞学检查的病例。因缺乏足够的组织,无法进行免疫细胞化学检查,最终患者行剖腹探查切除双侧卵巢肿块,组织病理学检查证实为伯基特淋巴瘤。因此,对于盆腔包块伴可疑PLFGT的患者,穿刺活检是可行的,但当穿刺活检无法明确诊断时,仍需手术以获得明确诊断。

由于PLFGT发病率较低,目前尚无针对其治疗的临床随机试验或具体指南。既往文献报道,大多数PLFGT患者接受了肿瘤相关手术。病理确诊后,多给予环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松方案化疗(CHOP),或联合利妥昔单抗化疗(R-CHOP)[8-9,12-13]。根据肿瘤组织学亚型、疾病范围和患者相关因素[3,7,13],可采用或不采用放射治疗。6例接受化疗的患者中,5例接受R-CHOP方案,1例接受R-CDOP方案。6例接受化疗的患者最长生存时间为85个月(平均29.5个月)。研究报道,与R-CHOP方案相比,R-CDOP方案可减少血液学不良反应和心脏毒性,疗效与R-CHOP方案基本相同,对于年龄≥60岁或Ⅲ/Ⅳ期[14-15]患者效果更好。本组患者接受R-CDOP方案治疗,可能与患者70岁并发高血压、冠心病有关。本研究中1例患者经活检确诊后接受了R-CHOP方案化疗。患者获得完全缓解,生存85个月,与既往报道相似。目前,PLFGT的主要治疗方法仍为手术联合R-CHOP方案化疗。R-CDOP化疗方案可用于有心脏病风险的患者。但由于本研究样本量较少,随访时间较短,哪种治疗方法对PLFGT患者获益最大,仍需进一步研究证实。

总之,PLFGT由于缺乏特异性的临床检查方法,常被误诊为妇科恶性肿瘤。术前应充分评估,对于高度怀疑淋巴瘤的患者,手术或活检是获得病理诊断的重要途径。应避免妇科根治性手术,R-CHOP方案化疗是PLFGT的主要治疗方法。