一例紫杉醇(白蛋白结合型)联合奈达铂标准化化疗后导致严重皮肤反应的案例分析

陈雨 陈静

摘 要：目的：总结紫杉醇（白蛋白结合型）联合奈达铂标准化化疗后导致严重皮肤反应临床表现及鉴别过程，识别与免疫治疗导致大疱性类天疱疮的区别，指导临床合理用药。方法：临床药师通过参与1例肺癌患者使用紫杉醇（白蛋白結合型）和奈达铂联合替雷利珠单抗出现严重皮肤反应的鉴别、治疗，分析不良反应的关联性药物。结果：对于患者的过敏反应，临床药师应用药学知识向临床医生提出建议，增强了药学监护意识，保障患者的生命安全。结论：临床药师积极参与药学监护，提供药学服务，增强了患者用药的安全性和有效性。

关键词：紫杉醇（白蛋白结合型），奈达铂，替雷利珠单抗，不良反应

DOI编码：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.22.053

紫杉醇最初是红豆杉树皮或针叶中提取而来，是一种广谱天然抗癌药物，常用于乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌的一线和二线治疗。由于其难溶于水，临床使用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL ，CrEL）与无水乙醇为紫杉醇注射剂的溶媒，以增大其溶解性。但是在临床使用过程中，CrEL可能带来严重的过敏反应。为提高安全性，以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型紫杉醇制剂研发上市，过敏反应发生率大幅降低[1]，在临床广泛替代紫杉醇注射液使用。注射用奈达铂是新一代铂类广谱抗肿瘤药物，对多种实体瘤均有较好的效果，多联合其他化疗药物进行标准化治疗[2]。奈达铂严重不良反应为过敏性休克，皮肤反应少见。本文探究1例肺癌患者使用紫杉醇（白蛋白结合型）和奈达铂标准化模式化疗后导致严重皮肤反应的发生及治疗，分析与免疫治疗导致皮肤毒性反应的区别，为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

患者男性，66岁，72 kg，2021年09月23日因“确诊左肺鳞癌一月余，拟行第二次化疗”入院，入院查体：T 36.5 ℃，P 87 次/min，R 23 次/min，BP 139/66mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。全身皮肤（头颈、躯干、四肢）成片样皮疹，色红，部分为疱疹，新旧相见，尤以胸背部，大腿内侧明显，可见色素沉着，未触及浅表淋巴结肿大。完善检查后初步诊断为：左肺鳞癌（伴肺内转移、左侧胸膜转移、纵膈及肺门淋巴结转移、脑内转移）T4N2M1，间质性肺炎、糖尿病、湿疹、脂肪肝、甲状腺结节。

患者主诉2021年4月开始出现全身（头颈、躯干、四肢）皮疹，初为红色皮疹，伴瘙痒明显，无疼痛及红肿、脓疱，当时曾至外院就诊，治疗效果不佳，具体药物不详。外院8月20日行“替雷利珠单抗”免疫治疗，8月21日行“（白蛋白型）紫杉醇460mg+奈达铂150 mg”方案化疗，自诉出院后开始出现散在水疱。9月6日外院就诊给予外用药物丙酸氯倍他索乳膏每日一次，口服氯雷他定片每日一片，复方甘草酸苷片2片每日三次，转移因子胶囊2片每日三次，皮疹仍有反复，效果欠佳，皮疹消退后遗留有色素沉着。

患者入院后于2021年9月25日行替雷利珠单抗（批号：202105016，规格：10ml：100mg，勃林格殷格翰生物）免疫治疗，9月26日行紫杉醇（白蛋白结合型）（批号：210715AM，规格：100 mg，江苏恒瑞医药）+奈达铂（批号：11-201017，规格：10 mg，南京先声东元制药）标准化模式化疗，自诉当天夜间出现全身疱疹，大小及范围加重。考虑患者行免疫治疗后水疱加重，且该药皮肤黏膜不良反应多为皮疹、瘙痒及重度皮肤反应，故免疫治疗所致药疹可能性较大。口服氯雷他定片10 mg 每日1次，复方甘草酸苷片2片每日3次，炉甘石洗剂外用对症治疗。考虑可能影响免疫治疗的疗效，未加用激素治疗。但是水疱大小及累及范围依然呈进行性加重趋势，多为大疱，以四肢为主，伴有瘙痒及疼痛，口服抗组胺药物及外用炉甘石洗剂后无减轻，有发生皮肤坏死、感染风险，水疱破溃处予碘伏消毒治疗，保持创面清洁，防止感染，9月30日经患者家属同意加用糖皮质激素注射用甲泼尼龙琥珀酸钠30 mg静滴每12小时一次，告知患者家属相关利弊。10月3日查房，加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠龙治疗后，患者全身（头颈、躯干、四肢）水疱未见增加，水疱体积较前缩小。患者使用糖皮质激素后皮疹水疱减轻，10月5日将糖皮质激素减量至40 mg，每日一次，继续观察患者水疱范围及大小，患者需静脉使用糖皮质激素时间较长，有出现消化道损害、骨质疏松等风险需逐渐减量以防病情反跳。10月9日查房时该患者全身皮疹消退，复查心肌酶较前下降，10月8日将糖皮质激素注射用甲泼尼龙琥珀酸钠停用改为醋酸泼尼松片口服，15 mg两次/日。10月12日出院，出院带药，醋酸泼尼松片10 mg，两次/天。

2 0 21年10月2 0日患者入院拟进行第3周期治疗，复查胸部CT示占位较前缩小，彩超、磁共振检查未见进展及新发病灶，评估治疗有效。患者上周期免疫治疗出现严重皮肤毒性，暂停免疫治疗。患者入院时，口服醋酸泼尼松片5 mg 每日2次，糖皮质激素继续减量，醋酸泼尼松片5 mg 口服，一天一次。因骨髓抑制，本次化疗奈达铂减量，10月25日使用紫杉醇（白蛋白结合型）460 mg+奈达铂110mg 第3次化疗，10月26日患者出现皮肤瘙痒加重，前胸及大腿内侧小水泡，下午出现全身红色斑疹，予抗过敏药氯雷他定、咪唑斯汀口服。10月27日下午患者皮肤水疱增大增多，考虑白蛋白紫杉醇和奈达铂过敏反应，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mgqd 静脉应用，停用注射用醋酸泼尼松片口服。10月31日查房，患者全身皮疹消退，未见水疱，停用甲泼尼龙琥珀酸钠。化疗后患者出现严重骨髓抑制（粒细胞、血小板、血红蛋白三系减低）、肺部感染，予抗感染、输血对症处理后好转于2021年12月15日出院。

2022年2月22日，患者入院继续第4周期治疗，考虑既往第2、3周期严重皮肤反应不是免疫治疗导致，可能为化疗导致，同时第3次周期化疗后出现严重骨髓抑制，停用化疗。结合患者家属意见，2022年2月28日再次使用替雷利珠单抗单药治疗，口服西替利嗪片10 mg，每晚一次。使用后无皮疹等特殊不适，复查相关指标未见明显异常。2022年3月3日出院后随访，患者主诉头皮瘙痒伴皮屑增多，无皮疹、畏寒、发热，无胸闷、气喘、胸痛、咯血、心悸不适。

2 讨 论

2.1 不良反应的关联性评价

患者既往有皮疹，使用免疫治疗联合化疗第1周期后，出现散在水疱，口服激素及抗组胺药治疗。免疫治疗联合化疗第2周期治療，化疗结束当天即出现更为严重的疱疹，且逐渐加重，症状类似大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid， BP），分级为3级。此严重皮肤反应为药物不良反应，并非基础皮肤疾病，与替雷利珠单抗和化疗药物存在明显时间相关性。有多篇报道，替雷利珠单抗及其他PD-1免疫检查点抑制剂在使用后出现重度皮肤反应。患者化疗方案为白蛋白紫杉醇联合奈达铂，药品说明书示不良反应少见皮疹，无导致类似严重皮肤毒性的报道。在第2周期治疗后，出现严重皮肤毒性，临床药师与医生讨论认为是替雷利珠单抗导致，并根据此推断对症使用口服抗组胺药、静滴甲强龙治疗，同时停用替雷利珠单抗，皮肤症状迅速好转。

但是，第3周期治疗，停用替雷利珠单抗，使用白蛋白紫杉醇和奈达铂标准化模式化疗，患者化疗次日再次出现类似皮肤反应，程度相比第2周期轻。此情况让临床医生和临床药师对之前的判断产生了质疑，经过与上级医院皮肤科医生沟通，院内多学科讨论，综合考虑患者症状、治疗反应与已报道案例对比等，我们认为患者为对紫杉醇（白蛋白结合型）和奈达铂药物过敏导致水疱样表现皮肤毒性反应[3]。第4周期，患者停用化疗，仅使用替雷利珠单抗治疗，患者无类似皮肤毒性出现，基本可排除替雷利珠单抗导致的可能。根据《个例药品不良反应收集和报告指导原则》，紫杉醇（白蛋白结合型）和奈达铂与严重皮肤反应存在合理时间关系，第2周期及第3周期再次使用不良反应再次出现（再激发阳性），第4周期停药反应消失（去激发阳性），说明书及相关文献均有过敏反应和皮肤毒性的报道，已排除原发疾病的可能，关联性评价为肯定相关。

2.2 免疫治疗导致BP的临床特征

BP是一类罕见的且威胁生命的累及皮肤和黏膜的自身免疫性皮肤疾病，可由药物诱发产生，常见的有维格列汀、青霉素类、袢利尿剂等[4]。根据有关报道，PD-1/PD-L1导致大疱性类天疱疮，病理检查显示表皮下水疱，有嗜酸性粒细胞浸润、少见中性粒细胞，免疫荧光检查示IgG/C3基底膜带呈线性沉积，抗BP180抗体显著升高。PD-1/PD-L1抑制剂相关BP早期可表现为散在性水疱、湿疹样红斑、瘙痒等，相比其他皮肤不良反应，其潜伏期较长，从治疗到皮损出现的时间约为5～8个月。与其他药物导致BP不同，PD-1/PD-L1抑制剂停药后数月，BP症状可能会出现持续和反复。此患者在第1周期免疫治疗后即出现皮损症状，第2周期用药当天即出现加重情况，静脉激素治疗1周的时间即出现快速好转，与既往报道免疫相关BP表现不同，不符合替雷利珠单抗导致BP的特征。第4周期患者单用替雷利珠单抗治疗，未出现类似皮肤反应，确证患者严重皮损症状非免疫治疗导致的BP。

2.3 紫杉醇（白蛋白结合型）和奈达铂导致皮肤毒性临床特征及治疗

根据报道，紫杉醇类药物导致皮肤毒性，常见的有皮疹、皮炎、荨麻疹、红板、瘙痒等，多为轻度反应，罕见Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤毒性[5]。白蛋白结合型紫杉醇以纳米微粒白蛋白为载体，不需要使用特殊溶剂，且对肿瘤组织有一定的靶向性，其安全性相对紫杉醇注射液大幅提高。根据说明书所示，皮肤症状多在开始的几个疗程用药后2～3 d出现。在中国进行的白蛋白结合型紫杉醇随机对照临床试验中，3%病人在本药给药当天出现1 度或2 度皮肤过敏反应，表现为皮肤瘙痒、皮疹，无≥3级严重皮肤反应。奈达铂说明书示偶见疱疹皮肤反应，有关研究显示，奈达铂临床皮肤不良反应多见皮肤发红、皮疹、瘙痒等局部过敏症状，发生时间多在用药24 h内。患者第1周期治疗用药当天即出现皮肤毒性，可能皮肤症状为化疗药物过敏反应累计皮肤所致。化疗药物过敏导致的皮肤毒性，需要停用可疑致敏药物，主要使用糖皮质激素治疗，病情紧急静脉给药，病情较轻可口服或者局部外用，同时辅以口服抗组胺药和外用润肤剂治疗。一般病情在短期内即可得到控制，病情缓解后糖皮质激素需要逐渐减量，对于有感染指针的患者，及时加用抗生素。

3 总 结

紫杉醇（白蛋白结合型）和奈达铂标准化模式的化疗后导致此类严重皮肤反应尚未有相关报道，此病例的临床治疗经验希望对紫杉醇（白蛋白结合型）和奈达铂的安全合理使用有所帮助。此外，PD-1/PD-L1抑制剂由于其显著疗效，单用、联合化疗或靶向药物用于多种肿瘤的治疗。此三类药物均可导致皮肤不良反应，临床药师应该加强对各类皮肤毒性的临床特征认识，及时准确鉴别不良反应相关药物，调整肿瘤治疗方案，保障患者安全合理用药。

参考文献

[1]马晶晶，杨政，郭惠，等.水溶性及靶向性紫杉醇前药的研究进展[J].中国新药杂志，2021，30（16）：1489-1497.

[2]杨莉，黄娇，彭媛，等.奈达铂对乳腺癌细胞增殖、侵袭转移、凋亡及T LR4/ NF-κB信号通路的影响[J ].西部医学，2022，34（1）：140-145，150.

[3]杨德艳，王春英，丛斌斌，等.1例注射用紫杉醇（白蛋白结合型）引起严重皮肤过敏反应[J ] .中国老年保健医学，2015，13（3）：82-83.

[4]王婷婷，任虹，胡文龙，等.药物诱发的大疱性类天疱疮一例[J].中国麻风皮肤病杂志，2022，38（11）：814-816.

[5]马力，时俊锋，童宁.紫杉醇类药物的不良反应研究[J].中国药房，2018，29（21）： 3014-3017.

作者简介

陈雨，硕士研究生，初级药师，研究方向为药理学。

（责任编辑：刘宪银）