外周血SCC、ProGRP、CA-125及CYFRA21-1在非小细胞肺癌诊断和预后评估中的临床价值

张梅芳 孙岚英 娄利梅

作者单位：453000 河南省荣军医院

肺癌是最常见的癌症相关死因,每年有超过180万肺癌患者死亡。在过去的几十年里,随着分子分析、靶向药物的发展,非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗效果有了极大的提高,但肺癌的总体预后仍然不佳,各期的5年总生存率(OS)为18%[1]。NSCLC占肺癌病例的80%～85%,近70%的NSCLC患者在初诊时出现局部晚期或转移性疾病[2-3]。NSCLC的早期诊断和准确分期并进行及时和适当的治疗是提高生存率的主要策略之一。鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)是一种特异性较好的标志物,早期研究表明SCC水平与癌症患者肿瘤发展、侵犯程度以及是否发生远处转移均有相关性,且超过半数子宫颈癌患者SCC水平波动先于临床诊断复发[4]。前胃泌素释放肽(ProGRP)是一种分布于胃肠道、呼吸道等系统的调节分子,其可通过促进肿瘤细胞核的异型性改变参与肿瘤的发生、发展,可用于肺癌的早期诊断,而在NSCLC及其他肿瘤和肺部良性疾病中升高不明显[5]。近年来,糖类抗原125(CA-125)作为NSCLC标志物受到广泛的关注。有研究报道,血清CA-125水平与组织类型和肿瘤分期有关,且术前检测CA-125水平能够预测术后患者的生存率[6]。细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是一种结构蛋白,负责单层上皮细胞的结构完整。研究发现,CYFRA21-1可用于NSCLC患者预后评估,CYFRA21-1水平持续升高,则表明NSCLC患者预后不良[7]。早期的研究说明了这些肿瘤标志物在肺癌的检测、预后和随访中的意义。然而,这些肿瘤标志物在NSCLC诊断中的作用仍有争议,由于其敏感性相对较低,仍有待确定。本研究分析外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1在NSCLC中的表达水平,并采用ROC曲线判断四者对NSCLC预后的预测效能,分析NSCLC预后的影响因素,现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2019年2月至2021年4月就诊的NSCLC患者(肺癌组,90例),纳入标准:①经过临床病理学和影像学检查分析,确诊为NSCLC患者;②年龄>18岁;③未经过化疗或放疗手术患者;④临床资料和随访资料完整,直至患者死亡或截止随访时间。排除标准:①有合并其它肿瘤;②有严重肝、肾、脑部疾病;③有免疫系统相关疾病。肺癌组年龄35～79岁,平均(62.37±10.66)岁;男性63例,女性27例;鳞癌68例,腺癌22例;TNM分期:T1期14例,T2期32例,T3期37例,T4期7例;有淋巴结转移20例,无淋巴结转移70例。收集同期肺部良性病变作为良性组(82例),年龄34～75岁,平均(61.57±9.46)岁,男性51例,女性31例。排除标准:①年龄<18岁;②有其它恶性肿瘤史;③有癌症家族史。随机选取同期体检健康者作为对照组(90例),排除标准:①年龄<18岁;②有癌症家族史。对照组年龄32～78岁,平均(63.48±11.57)岁;男性59例,女性31例。3组基线资料比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2 方法

收集所有入组人员空腹静脉血5 mL,采用酶联免疫吸附法检测血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1水平。采取电话、门诊的方式进行随访,随访患者术后1年的生存情况。

1.3 观察指标

①比较肺癌组、良性组和对照组外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1的表达水平。②依据预后不同将NSCLC患者分为生存组、死亡组,比较2组外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1的表达水平。③分析血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表达对NSCLC预后的预测效能。④采用单因素分析NSCLC预后的影响因素。⑤采用多因素Logistic回归分析NSCLC预后的影响因素。

1.4 统计学处理

本研究使用SPSS 18.0处理数据,计数资料以n(%)表示,采用χ2检验;计量用“Mean±SD”表示,3组间比较采用单因素方差检验,组间两两比较采用LSD-t检验,2组间比较采用t检验比较,绘制受试者工作特征(ROC)分析血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表达对NSCLC预后的预测效能,多因素Logistic回归分析NSCLC预后的影响因素,检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 肺癌组、良性组和对照组外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1的表达水平

肺癌组血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1的表达水平高于良性组和对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 肺癌组和对照组外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表达

2.2 不同预后患者外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表达

对NSCLC患者随访1年,所有患者均得到随访,其中死亡29例,死亡率为32.22%。生存组血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表达水平低于死亡组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 不同预后患者外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表达

2.3 外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1对NSCLC预后的预测效能

当Youden指数最大值时取最佳截点值,ROC曲线分析显示,SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1联合预测NSCLC预后的AUC为0.933,高于单一指标,且差异具有统计学意义(Z=5.310、Z=4.832、Z=3.489、Z=4.368,P均<0.05),见表3,图1。

图1 外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1对NSCLC预后的ROC曲线

2.4 单因素分析NSCLC预后的影响因素

生存组和死亡组在肿瘤大小、病理类型、TNM分期、淋巴结转移、SCC、ProGRP、CA125、CYFRA21-1方面差异具有统计学意义(P<0.05),在性别、年龄方面差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 单因素分析NSCLC预后的影响因素(例,%)

2.5 多因素分析NSCLC预后的影响因素

以预后作为因变量,以表4中具有统计学意义的变量作为自变量,纳入多因素Logistic回归分析。结果显示,鳞癌、TNM分期T3～T4、淋巴结转移、SCC>1.57 ng/mL、ProGRP>73.04 pg/mL、CA125>29.53 U/mL、CYFRA21-1>3.00 ng/mL均为NSCLC预后的危险因素(P<0.05),见表5。

3 讨论

SCC是TA-4抗原的亚组分,是由多种肿瘤(包括肺肿瘤)分泌的糖蛋白,最初是从子宫颈鳞状细胞癌组织中获得。此后,SCC已被证明是各种器官鳞状细胞癌的成熟肿瘤标志物。SCC在诊断NSCLC方面有一定的价值,因为在NSCLC患者中观察到该标志物的水平升高。此外,有研究表明唾液中SCC可以有效鉴定诊断口腔鳞状细胞癌[9]。本研究结果表明,肺癌组血清SCC表达高于对照组(P<0.05),生存组血清SCC表达低于死亡组(P<0.05),提示SCC可作为NSCLC及其预后的标志物。Guo等研究发现宫颈鳞癌术前血清SCC水平与远处复发有关,并且是复发和生存的独立因素[10],提示SCC在肿瘤细胞的增殖和入侵方面具有重要的作用。

GRP是一种最初从猪胃中分离得到的肠道激素,分布于哺乳动物的胃肠道和肺道中。GRP被认为在转移过程中通过自分泌活动或细胞间的相互作用而发挥作用,然而,由于GRP在血液中的不稳定性(其半衰期约为2 min),很难确定血清中的GRP。Yu等证明了ProGRP是更稳定的GRP前体,可作为前列腺癌重要的肿瘤标志物[11]。本研究结果显示,肺癌组血清ProGRP表达高于对照组(P<0.05),生存组血清ProGRP表达低于死亡组(P<0.05),提示ProGRP的升高可作为NSCLC及其预后的标志物。当ProGRP的表达大于73.04 pg/mL,提示不良预后,ProGRP的生长刺激特性似乎是造成侵袭性肿瘤行为的原因[12]。因此,ProGRP可用作NSCLC的潜在预后因素,尽管其在NSCLC进展中的作用需要进一步研究。

CA-125是一种肿瘤标志物,其水平可以通过持续的炎症过程、肺部疾病和其他恶性肿瘤的存在而改变,在临床实践中常用于区分恶性附件病变。本研究结果显示,肺癌组血清CA-125表达高于对照组(P<0.05),提示CA-125可以作为NSCLC肿瘤标志物。生存组血清CA-125表达低于死亡组(P<0.05),提示当CA-125的表达高于29.53 U/mL,需要预防NSCLC的不良预后。CA-125的升高已被证明可以在临床诊断前2～5个月检测到复发性癌症,并且低于截点值的CA-125浓度增加与疾病进展有关[13]。

CYFRA 21-1是细胞角蛋白19的一个片段,负责上皮细胞的结构完整。细胞角蛋白是细胞微丝的主要成分,上皮细胞是由多个细胞角蛋白依赖性组合而成。细胞角蛋白8、18和19在简单的上皮细胞,包括支气管上皮细胞,及其衍生的恶性肿瘤中表达。该蛋白被分解后,以可溶性碎片的形式从死亡或垂死的细胞中释放到血液中。因此,它们可被用作血清肿瘤标志物。本研究结果显示,肺癌组血清CYFRA21-1表达高于对照组(P<0.05),与之前的研究结果一致[14];生存组血清CYFRA21-1表达低于死亡组(P<0.05),提示CYFRA21-1的升高可用做NSCLC不良预后的标志物。有研究报道,靶向治疗效果好的晚期NSCLC患者CYFRA21-1的血清浓度大大降低,而靶向治疗效果不佳的则浓度增加[15],提示CYFRA21-1可能与肿瘤的增殖、侵袭和转移密切相关。

血清SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1作为肿瘤标志物。以往的临床研究发现,单一标志物诊断NSCLC患者及其预后存在敏感度不高、准确性差等问题。本研究结果发现,SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1联合预测NSCLC及其预后的AUC显著高于单项血清肿瘤标志物的AUC,提示SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1联合检测可有效提高对NSCLC预后的预测价值。

综上所述,NSCLC患者外周血SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1表达水平升高,可用于患者预后评估。