基于CiteSpace及VOSviewer的卵巢癌抗血管生成治疗的文献计量学及可视化分析

张慧慧，王 婷，石文静，柏沛健，李 平⋆

（1.安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科，安徽 合肥 230022 ；2.安徽医科大学中西医结合学系，安徽合肥 230022）

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）是最常见的生殖器官恶性肿瘤之一，也是全球女性死亡的主要原因[1-3]，通常以预后不良和肿瘤侵袭性生长为特征。对于OC的标准治疗，主要包括初次减瘤手术后进行铂类化疗，或新辅助化疗后进行间隔减瘤手术和术后额外化疗[4]。然而，大多数患者面临着化疗后铂耐药问题，预后很差。近年来随着分子靶向药物的研究发展和临床应用，晚期OC 的5 年生存率有了极大的改善，抗血管生成药物是率先获批用于治疗OC 的靶向药物。主要包括靶向VEGF/VEGFR 通路的药物，如贝伐珠单抗等[5-6]，以及抑制血管生成的非VEGF/VEGFR 靶向药物。而目前尚未有研究对于OC 的抗血管生成疗效或预后及发展趋势进行分析及统计。因此有必要对文献进行完整的分析，为该领域的研究人员提供建议和启发。

文献计量学是一种新兴工具，它使用统计方法和可视化来快速探索主题或领域的结构和趋势，以识别相关节点并从大量信息中提取有用的信息。CiteSpace、VOSViewer 是目前最常用的文献计量软件程序[7]。在分析过程中，可以获取作者、机构、国家等合作网络，关键词等主题共现网络及共被引网络等。因此，可以通过文献计量分析一个领域的发展趋势。本文通过文献计量学分析探究卵巢癌抗血管生成治疗的研究热点及趋势，并预测未来的研究方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源

文献检索时间为2023 年10 月22 日，所有文献均从WOS 核心合集获取。检索主题是卵巢癌和抗血管生成，检索方式为主题词联合自由词。

1.2 纳入与排除标准

出版年份限定在2000—2023 年，仅包括文章和综述，语言限制为英语。排除文献类型为新闻、通知、会议摘要等相关文献及重复文献。符合这些标准的文章以“完整记录和引用参考文献”和“纯文本”的形式下载并且被重命名为“download_txt”。

1.3 数据处理

我们使用 CiteSpace（版本 6.1.R6）、VOSviewer（版本 1.6.18）进行数据整理，使用 Excel 2021 分析发表文章数量的年度趋势。 CiteSpace 是陈超美教授开发的文献计量和可视化分析软件，用以探索某一领域的研究趋势并提取高引用爆发的关键词等。具体参数设置如下：时间跨度2000—2023 年、每切片年数1，其他保持默认。

2 结果

2.1 年发文量

我们利用Excel 2021 统计2000—2023 年每年发表的论文量，并绘制趋势线。如图1，在过去的20 年中，发表文章的发展经历了三个不同的阶段:2000 年至2013 年是快速增长的阶段，这表明OC 的抗血管生成治疗越来越受到学者的关注，成为OC 治疗的新关注点。2014 年至2019 年是处于波动的阶段，这预示着可能有新的针对OC 靶点的出现。2020 年至今是增长缓慢但稳定的阶段，标志着OC 抗血管治疗的研究已趋于成熟。

图1 每年发文量的趋势图

2.2 国家及机构

通过VOSviewer 对发文量前十的国家进行了分析，如图2A，美国在该领域发表的研究论文最多(n=618)，其引用量也居首位。其次是中国(n=501)和日本(n=139)。图2B 表示发文量为10 篇及以上的国家之间的合作关系，节点越大表示发文量越多，连线越粗表明两个国家合作发文的次数越多。值得注意的是，美国、韩国等国家表现出强有力的合作。图2C 显示发文量大于20 篇的机构可视化，我们研究发现安德森癌症中心与中国医科大学和复旦大学都有合作关系。

图2 对从事OC 抗血管生成相关研究的国家/ 地区和机构的分析

2.3 作者

分析显示，共有9648 名作者为OC 抗血管生成的领域做出了贡献，其中120 名作者发表了5 篇或以上的论文，Sood, Anil K 发表的相关论文最多(36 篇)。如图3，同一集群之间作者联系紧密代表了不同作者之间研究主题一致，不同集群作者之间也有共节点，说明不同集群作者研究方向也有一定联系性。

图3 参与OC 抗血管生成研究的作者网络图

2.4 关键词

关键词是文章研究的核心主旨。在文献计量学中，关键词能够有效地反映某一特定领域的研究热点方向、发展趋势和前沿动态。我们对关键词进行聚类分析，如图4A，红色簇即图像左半边代表卵巢癌生物学行为的主题。绿色簇即图像右半边则重点突出卵巢癌的治疗方式。为了考察其发展演变过程和研究趋势，我们使用 CiteSpace 软件来寻找引用爆发的关键词，以揭示药物治疗OC 领域的未来趋势。如图4B，2000 至 2008 年，主要研究OC 的病因及作用机制。2015 至 2023 年，出现了很多化疗药物应用于临床试验，尤其注重患者生活质量的提升。2021 至 2022 年，PARP 抑制剂、肿瘤微环境与免疫治疗越来越受到关注，未来可能成为研究热点。

图4 OC 抗血管生成相关研究中的关键词分析

3 讨论

OC 抗血管生成的研究在过去的几年中呈现出了显著的增长趋势。许多知名的学术机构已经发表了大量相关研究论文，这些论文反映了全球各地对于这个领域的关注和贡献。值得一提的是，安德森癌症中心在这个领域中的地位尤为重要。该机构积极与世界各地的其他研究机构进行合作，共同推动全球医学的进步。

3.1 抗血管生成及其耐药

近年来，国内外有关OC 抗血管生成的临床研究不断涌现，涉及OC 的化疗后维持、复发后治疗等多个阶段，贝伐珠单抗是一种人源化的抗血管内皮生长因子的单抗，是美国批准用于治疗OC 的第一种靶向药物[8]。

我们的研究发现，复发性上皮性OC 是近年来新爆发的研究热点，涉及耐药、分子机制及进一步治疗的各个方面。我们对关键词爆发进行分析，发现复发（recurrent）是最近新爆发的关键词，爆发强度为7.82，从2020 年开始爆发，目前仍然保持着较高的热度，这提示了血管靶向治疗在OC 的治疗中并没有反映出显著的生存获益。仍然有大量的研究者进行着研究，目前相当一部分OC 患者存在着高复发的风险，但遗憾的是其原因目前尚不清楚。我们对关键词进行共现分析，由图4A 可知缺氧诱导因子1（HIF-1）、缺氧（hypoxia）、增殖（proliferation）、转移（metastasis）等高频关键词是研究热点，可能与OC 抗血管生成耐药相关。临床前研究发现，抗血管生成治疗可引起肿瘤缺氧水平升高，从而导致HIF1A 水平升高，这会刺激或上调其他血管生成相关因子，导致肿瘤血管生成的恢复，并增加肿瘤侵袭和转移的风险[9]。另有研究表明，微血管密度（microvessel density，MVD) 高表达的患者对血管内皮生长因子抑制剂高度敏感，治疗前微血管密度较高的患者，经贝伐珠单抗治疗后病理反应的改善更加显著[10]。因此MVD 的基础表达可作为判断贝伐珠单抗是否有效的标志物。

3.2 PARP 抑制剂

多聚ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂是一类新型的OC 靶向治疗药物，可以显著延长患者的无进展生存时间[11]。在我们研究的关键词爆发检测中，PARP 抑制剂2019 年开始出现，至2023 年仍有很高的研究热度，爆发强度10.57，未来可能会持续下去。而对于未来的研究方向，应该侧重于寻找更有效的生物标志物和评估方法，以精准筛选出PARP 抑制剂获益患者。

3.3 免疫治疗及联合用药

免疫检查点抑制剂联合化疗药物及抗血管生成剂的多药联合方案在铂耐药复发性OC 患者治疗中的疗效也是研究的热点方向。免疫疗法与抗血管生成治疗联合应用可以提高治疗效果[12]，这些联合疗法预计可以克服耐药机制，增强治疗效果。联合治疗取得了巨大进步，但仍存在许多挑战，如联合用药的最佳组合、剂量、顺序和用药时机等仍需进一步探讨。

4 结论

据我们所知，这是第一次对OC 抗血管生成治疗方面的研究进行全面定量的文献计量学分析。本研究分析了24 年来关于OC 抗血管生成的研究趋势，有助于有兴趣的学者对该领域现有研究建立清晰的框架，了解其发展情况。其次，本研究对高频关键词进行聚类分析，有助于学者了解该领域的研究热点（分子靶向及靶向免疫联合治疗等），可以为选题提供参考。我们的研究结果表明，目前与抗血管生成相关的研究主要集中在美国及中国。随着OC 发病率的不断上升，如何寻找有效的相关治疗方式仍然是一个迫切需要解决的问题。随着新药物的不断涌现，揭示抗血管生成抵抗的潜在机制、探索化疗药物与新型靶向药物、免疫抑制剂如何有效组合，是未来OC 诊疗研究的关键。