头孢他啶阿维巴坦治疗耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌感染致脑室炎的文献分析

周吉欽，徐博，赵华容，高清，覃东升，王于超

细菌性中枢神经系统感染是临床常见的疾病之一，具有隐匿性强、进展程度快、疗程长等特点［1］。中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）2021 年的监测数据显示，检出率排名前5 位的细菌分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌［2］。由多重耐药（multidrug resistance，MDR）和广泛耐药（extensively drug-resistance，XDR）革兰阴性杆菌引起的脑室炎具有毒性大、死亡率高、耐药机制复杂等特点，容易形成阻塞性脑积水，导致患者死亡。目前，可在脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中保持敏感性并达到治疗浓度的抗菌药物有限，临床医生面对严重的中枢神经系统感染往往束手无策［3-4］。头孢他啶阿维巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI）是头孢菌素和 β-内酰胺酶抑制剂的联合抗菌药物，对耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacilli，CRGNB）具有较好的抑制活性［5］。该药于2019 年获批在中国上市，用于治疗复杂的腹腔内感染以及肺部感染。值得注意的是，药品说明书中未提及其用于中枢神经系统感染的有效性和安全性。目前，国内外应用CAZ/AVI治疗中枢神经系统CRGNB 感染的研究仅限于少量病例报道［6］。基于此，本研究对CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的相关文献进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略及筛选标准

收集关于CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的文献。以“头孢他啶阿维巴坦”“碳青霉烯类耐药”“革兰阴性杆菌”“脑室炎”等为关键词检索中国知网、维普期刊、万方数据库等中文数据库；以“ceftazidime/avibactam”“carbapenemsresistance”“ventriculitis”等为关键词检索Pub-Med、Embase 等英文数据库，例如PubMed 的检索式为“（（（ceftazidime-avibactam）OR carbapenems resistance）AND ventriculitis）”。检索时限均为建库至2023 年4 月30 日。

纳入标准：①临床病例报道类文献。②患者年龄不限的文献。③患者诊断疾病为脑室炎的文献。④CSF 病原体明确为CRGNB、菌种不限的文献。

排除标准：①含有重复病例的文献。②报道的病例中不包含中枢神经系统感染患者的文献。③中枢神经系统感染病原菌无法判断的文献。④仅为流行病学调查或分子机制研究，无治疗经过的文献。⑤讨论了耐碳青霉烯类的肠杆菌科细菌，但未明确菌株例数的文献。

1.2 研究方法

由 2 位研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献，遇到分歧时讨论解决。收集患者性别、年龄、诊断、合并感染、手术操作、病原学结果、CSF 生化指标、药物治疗方案及预后情况等信息。对所得结果进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况

经检索及筛选，共获得有效文献13 篇［7-19］，均为案例报道，涉及有效病例18 例。其中，男性11 例（61.11%），女性5 例（27.78%），未描述2例（11.11%）；年龄2.5～69 岁。除1 例未描述外，主要诊断包括颅脑损伤（7 例，38.89%）、脑出血（3例，16.67%）、脑脓肿（3 例，16.67%）、脑梗死（1例，5.56%）、松果体肿瘤（1 例，5.56%）、蛛网膜下腔出血（1 例，5.56%）和神经母细胞瘤（1 例，5.56%）。8 例患者明确行神经外科手术［7-11］且植入脑室外引流术或脑室腹腔分流术等相关装置。感染菌株以耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP）（10 例，55.56%）为主，其次为耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA）（7 例，38.89%），其中有1 例为CRKP 和CRPA 混合感染［18］；洋葱伯克霍尔德菌、大肠埃希菌较少；明确混合感染患者9 例（50%），表现为颅内感染合并血流感染或肺部感染。CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎相关文献的基本情况见表1。

表1 CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎相关文献的基本情况

2.2 CSF 生化指标情况

共7 例患者明确报道了CSF 生化指标结果，提示CAZ/AVI 治疗颅内CRGNB 感染具有较好的疗效。在接受CAZ/AVI 治疗前后，CSF 白细胞计数下降百分比的范围为91.43%～99.98%；CSF 总蛋白水平仅1 例上升，其余均呈下降趋势，下降百分比的范围为37.82%～97.86%；CSF 葡萄糖水平仅2 例下降，下降百分比分别为5.88%和7.35%。CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的CSF 生化指标情况见表2。

表2 CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的CSF 生化指标情况

2.3 治疗方案及预后情况

18 例患者病情均较重，且在应用CAZ/AVI 前均使用了其他抗菌药物（如头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南、环丙沙星等）。多数患者均为静脉用药或合并鞘内或脑室内注射的局部给药方式，包括单用CAZ/AVI 静脉滴注3 例（16.67%），CAZ/AVI 联合1 种抗菌药物静脉滴注8 例（44.44%），静脉用药联合鞘内或脑室内注射的局部用药7 例（38.89%）。17 例报道了应用CAZ/AVI 治疗的疗程，平均疗程为（34.12±18.29）天。10 例报道CSF 或脑组织细菌培养转阴结果，细菌平均转阴时间（8.20±5.78）天。临床治愈率达94.44%，CAZ/AVI 治疗过程中除未描述的研究外均无不良反应发生。CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的治疗方案及预后情况见表3。

3 讨论

CAZ/AVI 是目前治疗肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等严重感染的一线药物，其主要通过头孢他啶与青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）结合，抑制细胞壁合成过程中的肽聚糖交联，导致细菌细胞裂解和死亡来发挥抗菌活性，阿维巴坦则保护头孢他啶免于被多种β-内酰胺酶降解［20］。2012～2014 年国际最佳耐药监测网（International Network for Optimal Resistance Monitoring，INFORM）收集到革兰阴性菌株34 062 株，其中99.5%的分离株对CAZ/AVI 敏感，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属和奇异变形杆菌等；与其他抗菌药物相比，除对产金属β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的体外抑菌活性非常有限外，CAZ/AVI 对上述革兰阴性菌的抑菌活性具有优势［21］。本研究报道感染菌株以CRKP 和CRPA 为主（其中1 例为混合感染），对CAZ/AVI 均表现敏感。体外研究表明，CAZ/AVI 对于83.5% 的美罗培南耐药的肠杆菌科分离株依旧敏感，且与头孢他啶和头孢吡肟相比，头孢他啶阿维巴坦保留了对产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）和（或）质粒介导的AmpC 酶的肠杆菌分离株的有效体外活性［22］。此外，产AmpC 酶的菌株孔蛋白丢失可能导致菌株对碳青霉烯类抗菌药物耐药，而CAZ/AVI 保留了肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniaecarbapenemases，KPC）阳性肠杆菌科菌株的优异体外活性［23］。

《2017 年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎临床实践指南》（2017Infectious DiseasesSocietyofAmerica’sClinical PracticeGuidelinesforHealthcare-Associated VentriculitisandMeningitis）指出，对于治疗革兰阴性杆菌引起的脑室炎和脑膜炎疗程一般为21天，由CRGNB 引起的感染则需要更长时间［24］。头孢他啶很少透过血脑屏障，但当脑膜受损或发炎时，CSF 中头孢他啶浓度可达4～20mg/L 或更高。Bellouard 等［25］利用液相色谱-质谱法在常规治疗的药物监测中发现，有2 例患者CSF 样本中的头孢他啶浓度为24.9mg/L。而关于阿维巴坦透过血脑屏障的研究甚少；一项脑膜炎模型兔的体外研究发现，头孢他啶和阿维巴坦的CSF 暴露量分别为血浆中药时曲线下面积（area under the curve，AUC）的43%和38%［26］，提示CAZ/AVI 在炎性脑膜中仍有穿透可能。本研究中的CRGNB 对CAZ/AVI均表现敏感，主要药物治疗方案为CAZ/AVI 静脉滴注联合鞘内或脑室内注射给药，临床治愈率达94.44%，10 例报道了细菌培养转阴结果，细菌平均转阴时间（8.20±5.78）天。此外，CSF 生化结果同样表明CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎疗效较佳。提示CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎具有一定的临床应用前景，也为未来进一步研究CAZ/AVI 提供了参考。

综上所述，虽然以CAZ/AVI 为基础的方案治疗CRGNB 感染致脑室炎的临床疗效较佳，但尚未广泛应用于临床。本研究存在一定局限性，因均为案例报道，存在偏倚风险，考虑CRGNB 感染引起的颅内感染具有疗程较长、病死率较高以及治疗难度大等特点，且目前临床可选择的能透过血脑屏障的抗菌药物有限，CAZ/AVI 不失为一个可以考虑的方案。期待未来有更多报道或系列关于CAZ/AVI 治疗CRGNB 感染致脑室炎的研究，为临床提供更多的治疗参考。