司美格鲁肽联合二甲双胍对2 型糖尿病患者血糖控制达标率及心肌酶谱的影响

郭敬，施伟生，孙高洁，李俊霞，李翠柳

2 型糖尿病是临床上较为常见的一种全身代谢性疾病，其主要特征为慢性高血糖，临床表现为多饮、多食、多尿及体重减轻。2 型糖尿病具有较多的并发症，可累及全身各个器官，具有高发病率、高病死率和高致残率的特点［1-2］。相关研究统计［3］，我国约有1.14 亿糖尿病患者，位居全球首位，2 型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。因此，给予2 型糖尿病患者及时有效的治疗至关重要。

二甲双胍为口服降糖药，其主要通过增加组织对胰岛素的敏感性，抑制肝糖异生发挥降血糖作用。由于单用二甲双胍治疗的患者仍有部分未达到个体化的血糖控制目标，故临床常建议使用二甲双胍的同时给予其他药物辅助治疗［4-5］。司美格鲁肽为新型长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂，其主要通过调节β细胞的增殖、再生和凋亡增强胰岛素的分泌，同时还可模拟胰岛素的效果以抑制胰高血糖素，进而发挥降血糖作用［6］。目前，相关司美格鲁肽联合二甲双胍治疗2 型糖尿病患者的研究较少。基于此，本研究旨在探讨司美格鲁肽联合二甲双胍对2 型糖尿病患者血糖控制达标率、心肌酶谱等的影响，以期为临床治疗2 型糖尿病患者提供数据支持。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年1～9 月某院收治的90 例2 型糖尿病患者作为研究对象，采用简单随机抽样法分为观察组和对照组，每组45 例。观察组：男性24 例，女性21 例；年龄35～73 岁，平均年龄（51.56±7.63）岁；病程1～7 年，平均病程（5.24±1.15）年；体重指数（body mass index，BMI）19.36～26.18kg/m2，平均BMI（23.84±2.52）kg/m2；合并高血压者8 例，合并冠心病者5 例。对照组：男性19 例，女性26 例；年龄37～70 岁，平均年龄（50.44±7.30）岁；病程1～8 年，平均病程（5.56±1.24）年；BMI 20.07～27.15kg/m2，平均BMI（24.52±2.31）kg/m2；合并高血压者6 例，合并冠心病者9 例。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究已通过医院伦理委员会批准，所有患者知情并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较 n=45，±s，n（%）

表1 两组患者一般资料比较 n=45，±s，n（%）

BMI：体重指数

项目观察组对照组t/χ2 值P 值性别1.1130.291男性24（53.33）19（42.22）女性21（46.67）26（57.78）平均年龄（岁）51.56±7.6350.44±7.300.7110.479平均病程（年）5.24±1.155.56±1.241.2690.208平均BMI（kg/m2）23.84±2.5224.52±2.311.3340.186合并基础疾病高血压8（17.78）6（13.33）0.3380.561冠心病5（11.11）9（20.00）1.3530.245

纳入标准：①符合《中国2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）［7］中诊断标准者。②年龄18～75 岁者。③近期未接受胰岛素或口服降糖药治疗者。

排除标准：①合并感染性疾病者。②合并恶性肿瘤者。③合并心、肝、肺、肾、胃肠道等严重器质性疾病者。④对本研究药物过敏者。

1.2 治疗方法

所有患者均给予健康教育、饮食控制、运动等常规干预，对照组在常规干预基础上口服盐酸二甲双胍片（迪沙药业集团有限公司，国药准字H20103615，规格0.25g）0.5g，bid。观察组在对照组基础上给予司美格鲁肽注射液[Novo Nordisk A/S，国药准字SJ20210015，规格1.34mg/ml，3ml（预填充注射笔）]，前4 周0.25mg，每周1 次；4 周后增至0.5mg，每周1 次。两组患者均治疗8 周。

1.3 观察指标

（1）血糖水平和血糖控制达标率。分别于治疗前后采用BS-330E 全自动生化分析仪（迈瑞公司）检测患者空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2h 血糖（two hours postprandial blood glucose，2hPBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。血糖控制达标率（%）=血糖达标病例数/总病例数×100%。血糖达标值：FBG≤6.1mmol/L，2hPBG＜7.8mmol/L。

（2）胰岛素水平和胰岛素抵抗。分别于治疗前后采用CL-8000i 全自动化学发光免疫分析仪（迈瑞公司）检测患者空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、饭后1h胰岛素（1-hour postprandial insulin，1hINS）。采用胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）评估胰岛素抵抗。HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰岛素水平/22.5，HOMA-IR＜2.69 表示正常，反之为异常。

（3）心肌酶谱指标水平。分别于治疗前后清晨空腹采集患者肘静脉血8ml，使用KS50R 高性能高速冷冻离心机（湖北凯达科学仪器有限公司，r=13.5cm），以3500r/min（4℃）离心5min 后，取上清液。采用BS-330E全自动生化分析仪（迈瑞公司）检测患者血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）。

（4）血管内皮功能指标水平。分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测患者血清一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）。试剂盒购自生工生物工程（上海）股份有限公司。

（5）不良反应发生情况。观察并统计两组患者治疗期间恶心呕吐、皮疹、低血糖等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后两组患者血糖水平比较

治疗前，两组患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后两组患者血糖水平比较 n=45，±s

表2 治疗前后两组患者血糖水平比较 n=45，±s

FBG：空腹血糖；2hPBG：餐后2h 血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；与同组治疗前比较，a：P﹤0.05；与对照组比较，b：P﹤0.05。下同

FBG（mmol/L）2hPBG（mmol/L）HbA1c（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组10.19±1.476.82±1.00a12.87±2.489.65±0.97a8.51±1.237.23±0.75a观察组10.05±1.535.78±0.72ab13.08±2.528.26±0.85ab8.40±1.116.29±0.53ab t 值0.4435.6620.3983.5570.4456.866 P 值0.6590.0000.6910.0010.6570.000组别

2.2 治疗前后两组患者血糖控制达标率比较

治疗前，两组患者FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG 及晚餐2hPBG 达标率比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG 及晚餐2hPBG 达标率均升高（P＞0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后两组患者血糖控制达标率比较 n=45，n（%）

2.3 治疗前后两组患者胰岛素水平和胰岛素抵抗指数比较

治疗前，两组患者FINS、1hINS、HOMA-IR水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者FINS、1hINS、HOMA-IR 均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 治疗前后两组患者胰岛素水平和胰岛素抵抗指数比较 n=45，±s

表4 治疗前后两组患者胰岛素水平和胰岛素抵抗指数比较 n=45，±s

FINS：空腹胰岛素；1hINS：饭后1h 胰岛素；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数

FINS（mU/L）1hINS（mU/L）HOMA-IR治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组19.60±2.6717.73±2.56a14.12±2.4611.00±1.90a4.62±1.163.68±0.96a观察组19.19±2.6015.43±2.00ab14.54±2.889.49±1.62ab4.44±1.132.92±0.67ab t 值0.7384.7490.7444.0570.7464.355 P 值0.4630.0000.4590.0000.4580.000组别

2.4 治疗前后两组患者心肌酶谱指标水平比较

治疗前，两组患者血清CK、CK-MB、LDH 水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清CK、CK-MB、LDH 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 治疗前后两组患者心肌酶谱指标水平比较 n=45，±s

表5 治疗前后两组患者心肌酶谱指标水平比较 n=45，±s

CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；LDH：乳酸脱氢酶

CK（mmol/L）CK-MB（mmol/L）LDH（IU/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组185.74±28.20 154.42±26.83a37.65±6.8424.76±6.57a 245.82±31.15 229.64±27.19a观察组182.55±29.17 142.65±22.27ab37.11±7.1221.54±6.13ab 250.54±33.34 210.53±24.75ab t 值0.5272.2640.3672.4040.6943.487 P 值0.5990.0260.7150.0180.4900.001组别

2.5 治疗前后两组患者血管内皮功能指标比较

治疗前，两组患者NO、ET-1 水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者NO 水平升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；ET-1 水平降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表6）。

表6 治疗前后两组患者血管内皮功能指标比较 n=45，±s

表6 治疗前后两组患者血管内皮功能指标比较 n=45，±s

NO：一氧化氮；ET-1：内皮素-1

NO（μmol/L）ET-1（pg/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组29.34±6.3033.47±6.82a71.64±5.8856.82±5.65a观察组29.71±6.5437.52±7.12ab70.46±5.7250.64±5.11ab t 值0.2732.7540.9655.442 P 值0.7850.0070.3370.000组别

2.6 不良反应发生情况比较

两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表7）。

表7 两组患者不良反应发生情况比较 n=45，n（%）

3 讨论

2 型糖尿病为一种代谢性疾病，主要特点为持续性的血糖升高、胰岛素抵抗和胰岛功能分泌损伤，此外2 型糖尿病患者还伴有血糖、血脂、蛋白质等代谢紊乱，严重影响了患者的生命安全［8］。二甲双胍为一种常用的降糖药，可延缓胃肠道对葡萄糖的摄入，抑制肝糖异生，从而使糖原和脂肪的合成速度增加，并降低血糖水平［9］。然而，有些患者仅使用二甲双胍的治疗效果不佳，尤其是低灌注水平的患者，还可能会导致肾功能损伤［10-11］。司美格鲁肽为一种新型长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂，相较于同类药物，其具有较长的半衰期（约达7 天）；此外其类似于大分子蛋白代谢，无需特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此不会影响患者的肝肾功能［12］。血糖达标率可影响糖尿病各种并发症，故提高血糖达标率是治疗糖尿病亟待解决的重点内容［13］。本研究中，经治疗后观察组FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG、晚餐2hPBG 达标率均高于对照组（P＜0.05）；两组患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示相较于单独使用二甲双胍，司美格鲁肽联合二甲双胍可有效提高患者的血糖控制达标率。推测其原因为司美格鲁肽联合二甲双胍可发挥协同增效的作用，因此患者血糖控制的效果更佳。

胰岛素抵抗贯穿2 型糖尿病的整个过程，指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性降低，进而使机体代偿性分泌过多的胰岛素来维持血糖稳定［14］。FINS、1hINS 有助于了解胰岛β 细胞的功能状态，协助确定后续的治疗方案，其值越高表示机体胰岛素抵抗越严重。本研究中，两组患者FINS、1hINS、HOMA-IR 均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示司美格鲁肽联合二甲双胍较单独使用二甲双胍可有效改善患者胰岛素抵抗和胰岛素水平。万幼云等［15］研究显示，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂联合二甲双胍治疗2 型糖尿病患者可有效改善患者HOMA-IR 和胰岛β细胞功能指数，这与本研究结果相符。糖尿病心肌病属于糖尿病的严重并发症之一，在正常生理状态下，心肌酶谱指标水平在外周血的含量极低，但当心肌细胞出现损伤时则会被释放进入血液。相关研究显示［16-17］，CK、CK-MB、LDH与糖尿病血管病变程度呈正相关。此外，有研究显示［18］，司美格鲁肽对心肌细胞的保护作用与降糖、改善胰岛素抵抗、抗炎及氧化应激、保护血管内皮和平滑肌细胞以及其他作用有关。本研究中，治疗后两组患者血清CK、CK-MB、LDH 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示司美格鲁肽联合二甲双胍较单独使用二甲双胍可有效降低心肌酶谱指标水平、减轻心肌损伤。作为一种气体信号分子，NO 可清除自由基，抑制血小板和中性粒细胞黏附聚集以保护内皮细胞。刘爱茹等［19］研究提示，高血糖会导致血管内皮活性氧自由基的生成增加，内皮型一氧化氮合酶表达下调，使NO 生物利用度降低，从而引起内皮功能障碍。ET-1 可引起血管收缩，促进平滑肌细胞分裂和增生，进而参与糖尿病心血管疾病的发生和进展。唐静怡等［20］的研究显示，通过改善糖尿病患者的内皮功能可有效延缓患者出现相关并发症的进程。本研究中，治疗后两组患者NO 水平升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；ET-1 水平降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示司美格鲁肽联合二甲双胍较单独使用二甲双胍可有效调节患者的血管内皮功能。陶娅等［21］研究指出，给予糖尿病肾病患者胰高血糖素样肽-1 受体激动剂可有效控制患者血糖水平，保护血管内皮并抑制内皮缩血管因子的释放，与本研究结果相符。分析原因可能与胰高血糖素样肽-1 受体激动剂具有抗炎、增加心肌葡萄糖摄取、改善缺血性损伤及内皮功能、增强血管舒张、抑制平滑肌增生的作用有关［22］。此外，本研究结果显示，两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示司美格鲁肽联合二甲双胍治疗2 型糖尿病患者未明显增加不良反应，安全性较高。本研究也存在一定的局限性，如纳入样本较少，且为单中心研究，未来将进一步开展大样本量、多中心的研究加以论证。

综上所述，司美格鲁肽联合二甲双胍可有效提高2 型糖尿病患者的血糖控制达标率，改善胰岛素抵抗和胰岛素水平，降低心肌酶谱指标水平，调节血管内皮功能，且安全性较高。