药物化学合成实验的创新探究

＊徐华金 王婕

（南京工业大学 药学院 江苏 210009）

大学药物化学实验课是药学专业的重要基础课程之一。在实验教学中，可以使学生掌握药物制备与合成的基本知识、合成原理、合成方法、合成操作等[1-3]。使学生了解药物合成的基本过程，培养了学生分析和解决药物合成反应中药物合成、反应后处理及药物纯化等问题的能力，培养学生对于红外光谱、核磁共振、气相色谱-质谱联用（GC-MS）、液相色谱-质谱联用（LC-MS）等检测分析手段对产品及杂质进行分析的能力[4-6]。生物酶催化概念的引入，是对传统药物化学实验课程的改革创新，预期对学生知识和实验能力的拓展和提高都起到积极作用。

药学是一门理论与实践相结合的专业，其分支之一的药物化学是一门研究新药发现与创制、揭示药物化学性质、探索药物分子结构及与人体蛋白质（生命大分子）相互作用原理的综合性学科。药物合成实验是现代药物化学的重要组成部分，融合了药学和化学的知识。有一个比喻说，如果现代药物化学是一个三脚架，那么化学、生物和计算机技术就是支撑三脚架的三只脚。

1.药化实验现状

“药物化学”是本科药学专业非常重要的专业课程，是开发和创制新药的基础学科。药物分子及中间体的合成是开发研制新药过程中最关键最基础的环节。众所周知，本科“药物化学”课程在培育药学创世纪人才方面有着举足轻重的地位。基于此，全国高校提出了加强药学五能人才培养的目标，为培育“识药、辨药、制药、创药”的综合创世纪人才奠定基础。药物化学、生物制药工程、新药研发创制三者紧密联系，重点培养药学本科生的新药研发和新药创制能力。随着药物化学领域的不断创新发展，高校教师越发的领悟到前沿的本科药物化学实验内容不仅可以培养学生的学习兴趣、而且也为培育新药创制人才奠定一定的基础。相比于药物化学领域的前沿发展，本科药物化学实验教学仍存在许多不足之处，尤其是在培养新药创制人才方面如药物化学实验内容陈旧、实验方法创新缓慢、教学效果综合评价体系不健全等。近年来，药物化学学科的发展给“药物化学”教学带来了一定的难度，对教师也是一个很大的挑战。

近年来，随着合成技术的不断发展，药物化学合成技术也得到了飞速发展，目前现有的实验教学体系、教学内容以及教学理念已完全不适合药物化学学科的发展也满足不了教学改革的需要。如何有效筛选的药化实验内容，既能满足学生在实验教学过程中掌握扎实的化学实验技能，同时又让学生对药物化学发展的前沿有一定的了解。另外，随着大学生对教学模式要求的不断提高，在现有的教学模式下，教师基本是根据既定的教材教学，过程相对枯燥乏味，缺少学生对实验过程的探究。对于实验结果，缺乏自主思考，不利于培养学生的创新性和主动性。现有的实验教学内容不能满足药学领域的发展趋势。在保证某些经典的药物化学实验外，还可以尝试加入新的催化反应体系，在实验中激发学生的创新思维能力，提高综合合成技能，努力培养药学类创新型人才。

在药物化学实验教学中还普遍存在一些问题，如传统的教学方法多为验证性实验，学生按部就班地进行实验讲义中一些药物的合成，客观上构成了有机化学实验的延续、 而这种模式忽视了对学生药物化学自主创新科研思维和独立思考能力的培养，导致学生在后期遇到问题时不善于应变，无法获得举一反三的能力。因此，在后期遇到问题时，也无法接触领域的前沿发展。

因此，本文从高等教育倡导培养创新型人才的角度出发，结合生物酶催化体系的发展优势，创新性地将生物酶催化体系融入到药物化学实验教学中，在药物化学实验教学内容和教学方法上实现改革创新。本文是对药物化学实验教学内容和教学方法的思考和探索，并逐步付诸实践，希望能为医药人才的创新发展提供一些帮助。

2.药化实验课程创新

一直以来，如何提高学生对药物化学实验课程的兴趣，如何让学生掌握前沿的药物合成技术一直都是高校教师思考的核心问题。秉承教育教学创新，教学内容模式与时俱进的科学教育观，我们设计了生物酶催化多羟基烷基呋喃合成这一新颖的药物化学实验并以此为起点进一步研究实验课程的创新性及对学生科学素养的培养。

（1）培养学生科学素养设计相关实验。多羟基烷基呋喃是经典的含氧杂环，是众多天然化合物中重要的结构单元，随着其不断的研究发展，衍生出了许多重要的生物医药产品，市场发展前景广阔，已经成为生物医药合成领域研究的热点。

①生物酶催化引入药化实验的意义。二十年来，生物酶催化技术已成为一项成熟且应用广泛的技术。生物酶作为一种具有催化能力的生物大分子，因其高效性、专一性和较强的立体选择性，被广泛应用于化学合成、医药、农业生产等领域。1984年，Klibanov等人首次发现，酶可以在有机溶剂中保持稳定的结构，并且仍然具有很高的催化活性。这一革命性发现拓展了酶催化领域，极大地推动了非水性酶的发展。近年来，酶在有机合成中被广泛用作催化剂，已成为药物合成发展的必然趋势。酶催化具有化学选择性强，条件温和，对环境友好等优点，是目前非常热门的有机合成方法。

②生物酶催化多羟基烷基呋喃实验原理。生物酶催化多羟基烷基呋喃合成实验代替原有《药物化学实验》教材中相对陈旧的教学内容，不仅可以帮助学生更好的理解和掌握生物酶催化的相关知识，而且也可以帮助学生了解药物化学合成的前沿发展方向。其主要原理涉及生物酶在不同溶剂中的活性问题以及反应温度对生物酶活性的影响等。不同的生物酶在不同有机溶剂中的活性差异较大且失活速率也存在较大差异，生物酶的活性直接影响反应的成功与否，在此过程中，需要保持生物酶在有机溶剂中的活性或降低生物酶失活的速率。温度的升高，会加速反应的进行但同时也会加速生物酶的失活，因此，不同的反应溶剂温度的变化、反应时间对生物酶催化多羟基烷基呋喃实验有着重要影响。

③实验步骤。多羟基烷基呋喃常用的化学合成方法是由路易斯酸或三乙胺等化学催化剂催化，而生物酶法催化多羟基烷基呋喃实验更为绿色温和且生物酶Novozym 435可以重复利用，更加符合绿色化学理念。

生物酶催化多羟基烷基呋喃合成实验所需的材料及试剂主要有葡萄糖，丙二腈，脂肪酶Novozym 435，蒸馏水。具体实验过程如下：葡萄糖（1.8g），丙二腈（0.7g），脂肪酶Novozym 435（132mg）溶于10mL的蒸馏水中，在60℃条件下用磁力搅拌器搅拌反应，薄层色谱监测反应进行，待反应完全后，将反应溶剂水蒸除，乙醇重结晶或柱层析纯化分离纯化得到目标产物，与传统化学合成法相比，生物酶法合成选择性更高，几乎没有副产物，而且脂肪酶Novozym 435可重复使用多次。

图1 药化合成实验所需的主要仪器

图2 产品分析所需的主要仪器

表1 多羟基烷基呋喃实验所需材料及试剂

④实验优势。为了改变本科生对传统《药物化学实验》的思维，激发学生的学习乐趣，加强对药学前沿领域的认识和了解。我们选择此实验时同时还考虑到生物酶催化多羟基烷基呋喃实验不仅考察了学生对于常规仪器比如电子天平，机械磁力搅拌器，层析柱，旋转蒸发仪等仪器的正确使用，而且此实验也基本全部包含了药物合成实验的技能操作，如薄层色谱法监测反应历程，此方法主要利用紫外光谱原理以及不同种类化合物极性的差异，在硅胶板上的高度不同来判断反应是否完全，同时对于一些没有紫外吸收的物质，能够根据化合物官能团的性质选择相应的显色剂等基本实验技能。其次掌握产品的常用纯化手段如重结晶和柱层析纯化分离等，了解重结晶的基本原理，掌握如何寻找合适的重结晶溶剂。掌握柱层析纯化分离的原理，掌握如何选择柱层析的洗脱剂及相应的溶剂比例，学会运用梯度洗脱技能分离纯化极性相近的产品。掌握通过红外、核磁共振、质谱，气相色谱-质谱联用，液相色谱-质谱联用等检测分析手段对产品及杂质进行系统分析，掌握通过红外光谱解析相应的官能团特征峰，核磁共振确定相应化合物的结构，气相色谱-质谱联用与液相色谱-质谱联用确定化合物的纯度及相对分子质量。另外学生可以查阅相关文献，更好的了解生物酶催化的特点与优势，更好的了解生物酶催化在药物合成领域的发展趋势。通过此实验不仅提升了学生的实验动手技能，也提高了学生的主观能动性，而且通过调查研究，更好的了解药物合成领域的发展趋势，也为部分学生的计划深造提供一定的参考价值。

3.以结合创新来推进教学优化改革

我们将生物酶催化与药物合成结合在一起融入到《药物化学实验》教学中，以“生物酶催化多羟基烷基呋喃实验”为课程导向，将此课程教学分为三部分内容：生物酶催化的特点、药物合成实验技能训练、药物分子分离纯化技能，详细的讲解每一部分应该承担的教学任务，更新原有教材的陈旧内容，贴合药物化学领域的前沿发展。

（1）生物酶催化多羟基烷基呋喃实验课堂教学。生物酶催化多羟基烷基呋喃实验过程中，鼓励学生更多的使用中国知网、维普数据库、万方数据库、Web of Science以及Scifinder等数据库进行文献调研，更加充分全面的了解生物酶催化反应体系的特点及优势，并鼓励学生大胆尝试不同种类的生物酶去催化多羟基烷基呋喃的合成，获得更高效的反应结果，同时通过对比实验结果能简单分析总结不同种类生物酶的性质。在最终产物纯化过程中，老师可以简单演示基本实验操作，鼓励学生去开发更加简洁的分离纯化方法。学生在自己尝试过程中获得了比老师更好的实验结果，能更大程度的激发学生对药物化学实验的兴趣。让学生在实际操作中体会到课本上的理论知识，更好的理解药物化学实验这一实验课程的重要性。

（2）生物酶催化多羟基烷基呋喃实验课堂思政。随着人民生活水平的提高，对药物化学高层次人才的需求日益增加，学生不仅仅要牢牢掌握课本知识，也要培训科学创新思维以及良好的科学精神和道德品质。

在生物酶催化多羟基烷基呋喃实验过程中学生不仅学习到了生物酶催化方面的相关知识，也能掌握药物合成的实验技能同时在实验教学过程中也特别教育学生重视实验安全，比如进入实验室须穿戴实验服，称量化学药品或使用有机溶液时需佩戴专业手套，若不慎有少量有机溶剂溅入眼睛，立即使用大量清水冲洗。开展实验工作之前，仔细做好相关的准备工作，认真检查所需仪器设备是否正常工作，严格遵守实验室规章制度。实验过程中产生的废酸水、废碱水以及有机废液需分开归类处理，禁止直接倒入下水槽或随意丢弃。产生的废液按规定处理后倒入指定的塑料桶中，并交由有资质的处理单位进行集中处理。此实验完全可以做为药学等相关专业的本科教学课程，让学生掌握药物化学领域发展趋势、培养学生的科研创新意识同时也能切实提升《药物化学实验》课程教学效果。

4.总结

《药物化学实验》是药学相关专业的高校学生最先接触的药物合成实验教学课程，熟练掌握此课程对学生未来的学术研究和工作都有非常重要的意义，本文创新性的将生物酶催化与药物化学结合在一起，不仅可以进一步强化本科生的实践技能，还有利于培养学生运用知识和实践相结合的能力，观察问题和解决问题的能力，进一步培养他们对于科学实验的探索精神。实践创新是促成教育对象不断由已知领域向未知领域拓展、实现质的飞跃的关键能力，是人才培养的体现之一，也符合新时代国家提出的学生核心素养。