信迪利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾癌致甲状腺功能减退症1例

刘全义

患者,男,55岁,身高165 cm,体质量75 kg,体表面积1.88 m2,KPS评分80分,NRS评分4分;2018年3月主因腰酸不适,行腹部B型超声见右肾占位,腹部CT示:右肾下极占位,肾癌可能,考虑乳头状癌;肾门区多发肿大淋巴结;肝血管瘤。2018年3月23日行“腹腔镜下右肾癌根治术”,术后病理提示:右肾集合管癌,累及被膜下;输尿管残端(-),肾门血管及肾周脂肪未见特殊,肾门(0/4)淋巴结未见转移癌;免疫组化:CD10(-);PAX-8(+);34βE12,CK19,CK7(-);P63(-); CK20(-);CD117(-);EMA(+);Vim(+);ki67(+)10%;P504s(+);E-Cad(+);TFE3(-);术后行化疗(具体不详)。2018年12月患者出现左胸、左背部疼痛,行PET/CT提示:T7～9椎体及附件,左侧第7～9肋骨,右侧坐骨见FDG代谢异常增高,部分为溶骨性骨破坏,右肺中叶内侧段见小结节,FDG代谢增高,左侧脏壁层胸膜间见结节影,FDG代谢增高,以上均考虑转移可能性大;左侧膈脚后见饱满淋巴结,FDG代谢增高,考虑淋巴结转移可能大,经病情评估为疾病进展;2018年12月起给予索拉非尼(多吉美)400 mg,口服,每天2次,无特殊不适;2019年2月12日患者左胸部、背部疼痛且逐渐加重,予以行胸腰椎放疗并调整靶向药物为培唑帕尼800 mg,口服,每天1次,同时予氨酚曲马多1片,口服,每天2次,联合加巴喷丁片0.6 g,口服,每天2次镇痛治疗,服用后出现恶心、呕吐等不适,经予昂丹司琼片4 mg,口服,每天1次止吐治疗后缓解;无其他特殊状况。2020年9月11日常规复查胸部CT、胸椎MRI、盆腔及中腹部MRI提示患者双肺病灶及左侧淋巴结较前增大,左侧胸腔积液较前增多;2020年9月23日查甲状腺功能:促甲状腺激素6.02 μIU/ml↑,甲状旁腺激素7.83 pmol/L,甲状腺球蛋白0.04 ng/ml↓,Anti-TG 427 IU/ml↑。甲状腺彩超示:甲状腺腺体回声增粗增强,血流稍增多;左下肢疼痛明显,咳嗽较前增多,经病情评估为疾病进展。2020年9月29日给予左、右髋部姑息性放疗后疼痛缓解;放疗中因口腔溃疡停用培唑帕尼靶向药物治疗;经患者及家属知情同意,排除禁忌证后,于2020年11月5日起行信迪利单抗200 mg,每天1次,静脉滴注,第1天予阿昔替尼5 mg,口服,每天2次,3周1次联合治疗,治疗后患者血压逐渐升高,最高至170/120 mmHg,口服苯磺酸氨氯地平片5 mg,每天2次血压控制可。2020年12月23日查游离甲状腺素11.8 pmol/L↓,促甲状腺激素32.4 μIU/ml↑,无明显临床症状;患者按期返院治疗、复查(甲状腺各项指标见表1);2021年5月18日患者主诉“近3月来感乏力、体质量增加,声音嘶哑并症状逐渐加重”,自2020年11月起信迪利单抗+阿昔替尼治疗至今,结合患者实验室检查结果、症状体征诊断为:右肾癌术后复发转移(肺、骨、胸、腰椎多处转移),高血压3级极高危,甲状腺功能减退症,高脂血症(高胆固醇血症、高三酰甘油血症);患者甲状腺功能减退及症状体征重,经多学科会诊后考虑因信迪利单抗+阿昔替尼致甲状腺功能减退决定给予左甲状腺素钠片25 μg,口服,每天1次,2～4周后增加至50 μg,口服,每天1次,叮嘱其按时规律服药,定期复查甲状腺功能,低盐低脂饮食。

表1 患者甲状腺激素相关指标情况

讨 论成人恶性肿瘤患者中肾癌占2%～3%,1/4可出现远处转移,经根治手术治疗后约30%仍可出现局部复发或远处转移,且对传统放化疗不敏感预后较差[1-2]。靶向药物开启晚期转移性肾癌治疗的新篇章,如高选择性血管表皮生长因子及受体(VEGF/VEGFR)抑制剂阿昔替尼,通过抑制肿瘤血管形成和诱导细胞周期的直接毒性产生抗肿瘤作用,显著延长无进展生存期,提高疾病缓解率[3]。与多靶点酪氨酸激酶抑制剂相比(如索拉非尼)具有亲和力高、特异性强、疗效可靠、患者依从性好的特点[4-5]。其于2015年在国内获批用于一线治疗失败的晚期转移性肾癌患者。信迪利单抗是我国自主研发的单克隆抗体,自上市以来广泛用于临床,已有研究表明,在转移性肾癌一线治疗中与舒尼替尼单药相比,阿昔替尼与PD-1/PD-L1单抗联合治疗,无进展生存期和疾病缓解率明显提高,但可导致高血压、甲状腺功能障碍等不良反应[6-7]。因此,免疫制剂联合靶向药物成为晚期肾癌患者新治疗决策的同时需高度重视用药安全性并积极防治,提高患者依从性。针对甲状腺减退不良反应的分析及药学监护分析如下。

免疫抑制在临床中广泛使用,甲状腺功能减退是最常见的内分泌毒性,不同免疫抑制发生率不同,PD-1联合CTLA-4治疗组高于PD-1单药治疗,PD-1高于PD-L1抑制剂[8-9]。而PD-1相关性甲减发生率约为5.9%[10]。一项关于晚期肾细胞癌患者Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼单药治疗的报道中,3级以上不良反应中联合组为高血压、声音嘶哑、甲状腺功能减退,而单药组则为高血压、骨髓抑制和恶心[7]。信迪利单抗治疗霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期临床研究中免疫相关不良事件发生率为54%,主要表现为甲状腺功能减退症(20%),促甲状腺激素水平升高(17%)和游离甲状腺素水平降低(11%)[11]。阿昔替尼一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期试验中,均有高血压、疲劳、甲状腺功能减退等不良反应的报告[5,12]。且有文献报道甲状腺功能低下是阿昔替尼常见不良反应,发生率约为32%[13]。

该患者使用培唑帕尼后,使用信迪利单抗联合阿昔替尼治疗前促甲状腺激素升高,考虑既往有甲状腺功能损伤的可能,为亚临床甲状腺功能减退无需药物治疗;2021年1月25日起免疫联合靶向治疗4周期,甲状腺功能提示:促甲状腺激素30.4 μIU/ml,较前升高5倍,且2021年4、5月间患者短期内促甲状腺激素升高显著,不能排除药物治疗相关的甲状腺功能减退的可能;查阅药品说明书信迪利单抗及阿昔替尼均有甲状腺功能不全和甲状腺功能减退的情况,患者于2019年2月起服用氨酚曲马多联合加巴喷丁镇痛治疗,用药时间较长排除甲状腺减退可能;患者使用苯磺酸氨氯地平片降压,但药物说明书均未提及甲状腺功能减退症,且尚未检索到相关文献报道,暂不考虑。排除垂体肿瘤、甲状腺发育异常、手术及相关药物因素,根据我国药品不良反应判定标准,综合分析信迪利单抗、阿昔替尼引起甲状腺功能减退的因果关系为“很可能”。

信迪利单抗引起甲状腺功能异常的机制尚未清楚。免疫抑制剂通过负反馈调节激活T细胞功能,诱导免疫耐受杀灭肿瘤细胞,但过度激活的免疫活性会破坏正常组织的抗原耐受性,攻击正常组织系统,导致免疫相关性不良反应[14]。而过强的免疫活性激活细胞因子,导致细胞因子释放综合征[15-16]。通过补体、体液免疫反应等多途径介导的全身炎性反应,引发免疫相关的甲状腺损伤[17];其次甲状腺组织PD-L1和PD-L2的表达特殊性,PD-1配体在甲状腺中高表达,使其更易受到T细胞的攻击;有研究假设PD-1基因的多态性,特定基因的表达可增加甲状腺功能障碍的风险[18];而阿昔替尼引起甲状腺功能减退的病因及发生机制目前尚未完全明确,可能是阿昔替尼直接抑制VEGFR的结果,也可能其通过诱导或破坏甲状腺炎,导致内分泌器官功能障碍,或是自身免疫反应[19-20];有研究认为药物本身干扰甲状腺滤泡及滤泡细胞表皮生长信号通路传导而引起甲状腺功能减退。该患者免疫联合靶向治疗前促甲状腺激素水平升高,说明甲状腺受到损伤。免疫联合靶向治疗后TPOAb、TgAb为阳性,提示甲状腺自身抗体可能参与PD-1和VEGFR抑制剂引起的甲状腺毒性的发生、发展。

根据《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[21],实验室检查结果促甲状腺激素、甲状腺过氧化物酶自身抗体、甲状腺球蛋白抗体升高,游离甲状腺素减低,患者有乏力、声音嘶哑、体质量增加,查体无甲状腺肿大的症状体征,综合以上甲状腺功能减退症诊断明确;根据中国临床抗肿瘤学会《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》[22]及常见不良事件评价标准(CTCAE4.0.2版)阿昔替尼联合信迪利单抗治疗后导致的甲状腺功能减退为2级,应继续治疗,患者有临床症状,开始甲状腺激素替代治疗;每4～6周监测促甲状腺激素及游离甲状腺素状况;参照甲状腺功能减退指南年龄>50岁左甲状腺素钠宜从小剂量开始(每天25～50 μg),治疗需要个体化;患者病情、年龄、体质量及心脏功能状态决定L-T4起始治疗剂量和达到完全替代剂量所需的时间,因此临床药师建议口服左甲状腺素钠25 μg,每天1次替代治疗;每1～2周复查甲状腺功能,根据检测结果调整用药剂量,每次增加25 μg,直至达到治疗目标。此外临床药师对患者进行用药教育,告知患者左甲状腺素钠片于早餐前0.5～1 h空腹服用,与其他药物、食物分开服用;患者早晨需服用降压药物,如果不能与其他药物间隔服用,睡前服用亦可获得较好治疗效果。甲状腺激素不足可引起心率、心输出量以及全身血管阻力改变,进而造成心血管功能紊乱,是动脉粥样硬化及缺血性心脏病的独立危险因素[23]。故叮嘱患者按医嘱规律服用,切忌自行增减剂量或停药,进食低脂、低盐饮食,适量运动,保持心情愉悦,按时复查。

综上所述,靶向药物用于肾癌疗效确切,免疫药物的发展为肾细胞癌的治疗带来新前景,国内免疫抑制剂大量上市,临床药物可及;免疫联合靶向治疗为晚期肾癌患者开启新的治疗模式,改善临床结局的同时应重视药物相关不良反应;甲状腺功能减退缺乏典型的临床症状,影响临床的早期诊断与早期治疗;所以医务人员应加强免疫抑制剂及阿昔替尼不良反应的认识,强化用药前的基线检测、评估、监测,警惕不良反应的发生,多学科团结合作早发现、积极处理不良反应,减轻患者因不良反应带来的痛苦和经济负担,减少严重不良反应发生。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。