北京地区表观健康人群同型半胱氨酸水平调查

安映红 姚克纯 苏成铭 唐锦华 杨利鑫 高 洁 徐艳婷 严秋红 战宏艳 马越云

（1.空军特色医学中心临床检验科，北京 100142；2.空军特色医学中心超声科，北京 100142；3.空军特色医学中心健康管理科，北京；4.空军特色医学中心皮肤科，北京 100142）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代谢循环中的重要中间产物[1]。蛋氨酸转化受阻时，人体内的Hcy水平会升高[1]，引起高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）。高水平的Hcy会损伤血管，诱发多种疾病，如高血压、心脑血管疾病、抑郁症、早老性痴呆、流产、出生缺陷[2-5]。目前，Hcy的参考区间普遍使用5～15 μmol/L。然而，在实际应用中，Hcy参考区间受所选人群的数量、地域分布、性别等因素的影响，会出现不同程度的差异。在医院体检中心设置检验项目时，Hcy一般用于中老年人群或高血压者，≤30岁人群很少检测此项目。然而，安映红等[6]的研究结果显示，19～22岁男性Hcy处于较高水平，有的甚至远超过中老年人。目前，对于≤30岁人群的Hcy水平尚未见大样本的研究，且北京地区大样本人群的Hcy水平调查也未见报道。为此，本研究拟基于大样本分析北京地区不同年龄和性别表观健康人群的Hcy水平，使不同年龄人群的健康管理更为精准。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2018年6月—2020年6月空军特色医学中心进行体检的北京地区表观健康体检者10 807名，其中男6 065名、女4 742名，年龄18～93岁，体格检查、血常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、免疫功能和影像学等常规检查结果均正常。排除标准：1）有糖尿病史、高脂血症史和肾脏、心脑血管、恶性肿瘤等疾病；2）体检前1～2周服用过叶酸或维生素B12。分别按性别和年龄（≤30 岁、31～40岁、41～50岁、51～60岁、61～70岁和71～93岁）进行分组。根据空军特色医学中心医学伦理相关规定，本研究申请伦理豁免。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集和样本采集

收集所有体检者的身高、血压、体重、疾病史、家族史等一般资料，计算体重指数（body mass index，BMI）。体检前1～2周嘱体检者不要服用叶酸、维生素B12等维生素补充剂，体检前1天不要大量饮水，空腹8 h以上，体检当日清晨统一使用生化检测专用真空采血管采集体检者静脉血5 mL，4 000×g离心10 min，分离血清，排除黄疸、溶血和乳糜样本。

1.2.2 Hcy检测

采用循环酶法检测Hcy水平，试剂购自宁波瑞源公司，检测仪器为7180全自动生化分析仪（日本日立公司），质控血清和校准物购自美国伯乐公司。Hcy高于现用参考区间（5～15 μmol/L）上限的样本重新离心复测，复测结果吻合，保留数据；若复测结果不吻合，则更换仪器重新检测，直至得到最终的吻合结果。严格按实验室标准操作规程进行检测。本实验室室内质控符合要求，参加国家卫生健康委临床检验中心室间质评成绩合格。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。采用Anderson-Parling检验分析数据的正态性。呈非正态分布的计量资料以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，2个组比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。采用百分位数法（P2.5～P97.5）建立参考区间。采用Deming回归分析评估Hcy水平与年龄的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 北京地区10 807名表观健康者不同年龄段血清Hcy水平分析

北京地区10 807名表观健康者血清Hcy水平为2.3～141.7 μmol/L，中位数为12.1 μmol/L。采用百分位数法（P2.5～P97.5）建立的Hcy参考区间为6.5～36.0 μmol/L，处于较高水平。≤30岁组与31～40岁组和41～50岁组、51～60岁组与61～70岁组Hcy水平差异无统计学意义（P＞0.05），其他各年龄组之间Hcy水平差异均有统计学意义（P＜0.000 1）。见表1。

表1 不同年龄组血清Hcy水平比较

Deming回归分析结果显示，所有表观健康者年龄与Hcy水平呈正相关[Y=0.089 53X+9.589（r=0.080 52，P＜0.000 1）]。见图1。

图1 表观健康者年龄与Hcy水平的相关性

2.2 不同性别和年龄表观健康者血清Hcy水平的变化趋势

男性Hcy水平为13.7（11.6～16.7）μmol/L，显著高于女性[10.1（8.5～12.2）μmol/L]（P＜0.001）。各年龄组男性Hcy水平均显著高于女性（P＜0.001）。女性31～40岁组、男性41～50岁组Hcy水平出现1个低谷，随后逐渐升高。见图2。

图2 不同性别和年龄表观健康者血清Hcy水平变化趋势

2.3 男性表观健康者血清Hcy水平分布

6 065名男性表观健康者血清Hcy水平为3.5～141.7 μmol/L，中位数为13.7 μmol/L。采用百分位数法（P2.5～P97.5）建立的Hcy参考区间为8.1～44.6 μmol/L，处于较高水平。≤30岁组与61～70岁组、31～40岁组与41～50岁组、51～60岁组与61～70岁组之间血清Hcy水平差异无统计学意义（P＞0.05），其他各组之间Hcy水平差异均有统计学意义（P＜0.001），见表2。合并无差异的年龄组后建立的Hcy参考区间见表3。

表2 不同年龄男性健康体检者Hcy水平比较

表3 男性合并年龄组后血清Hcy水平和参考区间

Deming回归分析结果显示，所有男性表观健康者年龄与Hcy无相关性（r=0.002 6，P＞0.05）；剔除≤30岁年龄段男性人群，31～93岁男性表观健康者年龄与Hcy呈正相关[Y=0.071 24X+12.46（r=0.030 05，P＜0.05）]。见图3。

图3 31～93岁男性表观健康者年龄与Hcy的相关性

2.4 女性表观健康者血清Hcy水平分布

4 742名女性表观健康者血清Hcy水平为2.3～128.2 μmol/L，中位数为10.1 μmol/L。采用百分位数法（P2.5～P97.5）建立的血清Hcy参考区间为5.8～19.4 μmol/L。≤30岁组与41～50岁组血清Hcy水平差异无统计学意义（P＞0.05），其他各组之间Hcy水平差异均有统计学意义（P＜0.001）。见表4。

Deming回归分析结果显示，所有女性表观健康者年龄与Hcy呈正相关[Y=0.072 99X+7.502（r=0.180 6，P＜0.000 1）]。见图4。

图4 女性表观健康者年龄与Hcy的相关性

2.5 HHcy检出情况分析

以现行的Hcy参考区间（5～15 μmol/L）为标准，10 807名表观健康者中有2 286名（21.2%）可被确认为HHcy；以本研究建立的男、女性参考区间为标准，可确认HHcy患者272例，其中男251例（2.3%）、女21例（0.2%）。男性HHcy检出率高于女性（χ2=148.14，P＜0.001）。

3 讨论

HHcy对机体的影响非常大，已有大量研究证实Hcy与多种疾病密切相关[2-5]。Hcy主要通过损伤内皮细胞，引起氧化应激反应，使脂质代谢紊乱，并促进血栓形成，还可损伤动脉、脑等器官和组织，甚至是DNA[2]。HHcy会加重高血压患者动脉粥样硬化程度，Hcy＞10 μmol/L的患者为腔隙性脑梗死高风险人群，Hcy＞15 μmol/L是发生冠心病的危险因素[7-8]。

Hcy在健康体检中心常用于中老年或高血压人群，年龄≤30岁的人群很少检测此项目。本课题组前期对455名19～22岁男性进行研究时，发现该人群Hcy处于较高水平，有的甚至远超过中老年人群[6]。本课题组遂建议健康体检中心对年轻体检者加设此项目，3年中分析了上万名体检者数据，其中≤30岁者991名，发现这一人群男性、女性Hcy都处于较高水平，尤其是男性，甚至达到了61～70岁老年人群的水平，这一结果可能与该年龄段人群生活方式、饮食结构、运动方式等相关，是否会对健康产生影响尚不清楚，现有研究也缺乏对≤30岁年龄段人群Hcy水平的调研数据，所以需要更深入的追踪随访研究。在健康管理中，除高龄人群外，这一年龄段人群也应纳入健康管理的重点。

本研究结果显示，北京地区表观健康人群Hcy水平为2.3～141.7 μmol/L，中位数为12.10 μmol/L，采用百分位数法建立的总体参考区间为6.5～36.0 μmol/L，远高于目前普遍使用的参考区间（5～15 μmol/L），与赵昕等[9]报道的北京地区健康人群Hcy中位数为13.01 μmol/L，参考区间为7.92～30.15 μmol/L有差异，可能与调查人群不同有关。本研究样本量较大，涉及了991名≤30岁的表观健康者，这一人群的Hcy处于较高水平，赵昕等[9]的研究不包括这一人群。高佳等[10]的研究结果显示，基于4 431名健康成人的Hcy参考区间为6.26～25.05 μmol/L，其上限比本研究低10.95 μmol/L，男性Hcy中位数为13.5 μmol/L，与本研究男性Hcy中位数（13.7 μmol/L）基本一致。

目前，我国多数实验室均采用5～15 μmol/L作为Hcy的参考区间，多个指南和专家共识[11-16]指出：从10 μmol/L开始，外周血中的Hcy水平与心血管事件呈线性相关，且无明显切点，Hcy是多种心脑血管疾病的独立危险因素；Hcy≤10 μmol/L为正常参考值，＞10～≤15 μmol/L为临界参考值，＞15 μmol/L为异常值；当Hcy高于参考区间上限（15 μmol/L）时，临床应结合其他临床指征对患者进行药物治疗。然而，按目前通用的参考区间，本研究10 807名表观健康者中，有21.2%Hcy＞15 μmol/L，可判定为HHcy，如按本研究建立的男性和女性的参考区间（分别为8.1～44.6、5.8～19.4 μmol/L），仅有2.5%的表观健康者可判定为HHcy。目前已报道的各地区的Hcy参考区间大多高于5～15 μmol/L[17-20]，与本研究结果相近。因此如何选择合适的参考区间仍需深入探讨。一般情况下，临床会根据检验结果的高低值来判定某项指标是否异常，因此使用5～15 μmol/L的参考区间，可能会造成过度医疗，也可能会漏检心血管疾病高风险人群。因此，建立合适的Hcy参考区间对相关疾病的诊疗有重要意义。

有研究结果显示，Hcy水平会随年龄的增长逐渐升高[17-20]，但本研究发现Hcy水平并不是完全随着年龄的增长逐渐升高，在31～50岁人群中会出现1个低谷，随后才呈现出逐渐升高的趋势。不同性别、年龄人群之间Hcy水平差异较大，因此设置参考区间时应充分考虑年龄和性别因素。

综上所述，北京地区不同性别、不同年龄表观健康者Hcy水平差异较大，≤30岁的表观健康者Hcy水平较高，值得临床关注。对于HHcy人群，有必要进行追踪随访，以降低未来发生心脑血管疾病的风险。各个地区应制定合理的Hcy参考区间，以实施更加科学的健康管理。