重组人生长激素治疗小儿生长激素缺乏症与特发性矮小症的临床疗效

王东琦,颜才进,黄宝君

矮小症指患儿每年生长速度低于5 cm[1]。根据不同的发病原因,可将矮小症分为3种类型,其中生长激素缺乏症(GHD)、特发性矮小症(ISS)较为常见,ISS占所有矮小症患病人数的60%～80%,6%～10%的矮小症患儿合并GHD,且该疾病呈逐年升高趋势,以患儿身材矮小、骨骼生长缓慢、骨龄落后为主要临床特征,极不利于患儿的身心健康[2-3]。临床研究发现,GHD多与激素异常、下丘脑功能异常等有关[4]。ISS的发病机制目前尚不明确,可能与生长激素敏感性差、结合受体蛋白数量减少等相关,治疗应注重恢复患儿的生长激素水平。重组人生长激素(rhGH)是目前临床治疗矮小症的常用药物,具有调节内分泌、促进骨骼肌肉生长发育的作用。但目前临床关于rhGH治疗小儿GHD与ISS的效果鲜见报道。基于此,本研究观察rhGH治疗小儿GHD与ISS的临床疗效,以期为临床治疗提供参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月—2022年1月厦门大学附属第一医院杏林院区收治的GHD与ISS患儿90例,将其中45例GHD患儿作为对照组,另45例ISS患儿作为观察组。对照组中男25例,女20例;年龄5～13(9.00±1.21)岁;身高106～141(123.50±5.65)cm。观察组中男26例,女19例;年龄6～13(9.50±1.18)岁;身高107～140(123.50±5.60)cm。本研究经过医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《儿科学》[5]中的GHD、ISS诊断标准,且经影像学检查确诊;(2)身材矮小,但智力发育正常;(3)每年生长速度<5 cm;(4)生长激素激发试验峰值<10 ng/ml;(5)患儿家长签署知情同意书。排除标准:(1)染色体异常者;(2)合并遗传代谢性疾病者;(3)肝、肾功能及甲状腺功能、血常规异常者;(4)合并先天性疾病、恶性肿瘤者;(5)宫内生长迟缓、早产者;(6)合并骨骼疾病者;(7)易过敏体质、对rhGH过敏者;(8)治疗依从性差者。

1.3 治疗方法 患儿均予以rhGH治疗:予以重组人生长激素注射液(深圳科兴药业有限公司生产)皮下注射,每日睡前30 min用药,每天1次,其中对照组患儿每次注射剂量为0.10～0.15 U/kg,观察组患儿每次注射剂量为0.10～0.20 U/kg,2组患儿均持续治疗1年。治疗期间为患儿多补充维生素、铁剂、赖氨酸等,并确保充足睡眠,进行适宜运动。

1.4 观察指标与方法 (1)生长速度:于治疗前及治疗1年后,采用身高测量计测量并记录2组患儿身高,估算生长速度。生长速度=[2次身高测量差(cm)/测量时间间隔(月)]×12。(2)血清促甲状腺激素(TSH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、食欲刺激素(Ghrelin)水平:分别于治疗前及治疗1年后采集2组患儿清晨空腹静脉血5 ml,离心处理10 min(转速3 000 r/min、离心半径7 cm),取上清液置于-20 ℃冰箱中保存,以待检测。以化学发光免疫分析法检测血清TSH水平;应用全自动化学发光测定仪及配套试剂盒检测患儿血清IGF-1、Ghrelin水平。(3)骨龄、骨密度:于治疗前及治疗1年后应用X光检测仪检测患儿骨龄;应用超声骨密度仪测定患儿L1、L2、L3、L4的骨密度。(4)血磷、骨代谢指标:于治疗前及治疗1年后应用全自动生化分析仪检测患儿血磷水平。以酶联免疫吸附法测定骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(AKP)、胶原羧基末端肽同分异构体(CTX)水平。血样本采集、分离同(2)。(5)用药不良反应:记录2组患儿治疗期间药物不良反应,包括注射局部红肿、关节痛、头痛、空腹血糖升高等。

2 结 果

2.1 治疗前后生长速度及血清TSH、IGF-1、Ghrelin水平比较 治疗1年后对照组与观察组生长速度大于同组治疗前,血清TSH、IGF-1水平高于同组治疗前,且血清Ghrelin水平低于同组治疗前(P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后生长速度及血清TSH、IGF-1、Ghrelin水平比较

2.2 治疗前后骨龄、骨密度比较 治疗1年后,对照组与观察组骨龄及L1、L2、L3、L4的骨密度大于同组治疗前(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后骨龄、骨密度比较

2.3 治疗前后血磷、骨代谢指标比较 治疗1年后,对照组与观察组血磷及血清OC、AKP、CTX水平高于同组治疗前(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后血磷、骨代谢指标比较

2.4 不良反应 对照组患儿治疗期间不良反应总发生率为6.67%,观察组为4.44%,见表4。

表4 对照组与观察组不良反应发生情况 [例(%)]

3 讨 论

GHD大多是由于垂体分泌生长激素不足引起,是导致儿童身材矮小的一种疾病,该病患儿在刚出生时,与正常儿童身高并无较大差异,但在1周岁后,其生长速度出现减慢情况,机体内骨矿物质明显降低,不利于健康成长。ISS发生率约占小儿矮小症的60%,患儿生长激素处于正常水平,不伴有染色体异常等疾病,且并无潜在的病理性疾病。近年来,GHD、ISS发病率均处于明显上升趋势,对患儿的身心健康造成极大危害[6]。rhGH主要通过基因重组大肠埃希菌分泌型表达技术生产,在氨基酸含量、蛋白质结构上与人垂体生长激素完全一致,故临床常以rhGH替代治疗儿科疾病,可促进儿童身高增长,促进各器官组织生长发育[7]。但现阶段而言,rhGH对GHD、ISS的治疗价值还需进一步探讨。

本研究结果显示,治疗1年后对照组与观察组患儿生长速度高于治疗前,与杨丽萍等[8]研究结果一致,表明rhGH对GHD、ISS患儿均有一定治疗效果,可提高患儿的生长速度。ISS的发病原因主要包括原发性/继发性生长激素水平过低;而GHD与机体对生长激素的敏感性较低有关,采用rhGH治疗有助于提高患儿的生长激素水平,因此,将其用于治疗矮小症的效果显著。此外,GHD、ISS的发病机制还包括下丘脑—垂体—IGF-1生长轴功能障碍,导致机体生长激素分泌减少,而生长激素不足会抑制TSH分泌[9]。IGF-1为生长激素的一种效应激素,一般情况下,出生时患儿IGF-1水平较低,随着年龄的增长,IGF-1水平逐渐升高。Ghrelin可促进生长激素分泌,进而促进机体生长发育。本研究结果显示,治疗1年后,对照组与观察组血清TSH、IGF-1水平较治疗前升高,血清Ghrelin水平较治疗前降低,表明rhGH治疗GHD、ISS患儿均可有效促进TSH、IGF-1、Ghrelin的合成与释放,促进患儿生长发育,分析原因为rhGH有助于降低机体周围组织对胰岛素的敏感性,从而有效维持机体血糖稳定,提供营养供给,有助于促进患儿生长发育[10]。

检查骨龄、骨密度有助于评估患儿骨骼发育情况。血磷是构成骨骼的重要组成部分,而骨代谢受多种因素调控,对促进儿童时期骨骼发育具有重要作用。本研究结果显示,治疗1年后,对照组与观察组患儿骨龄及L1、L2、L3、L4的骨密度大于治疗前,血磷及血清OC、AKP、CTX水平高于治疗前,提示rhGH可改善GHD、ISS患儿的血磷水平,提高骨龄及骨密度,改善骨代谢。究其原因为rhGH是一种非糖基化蛋白,对于促进骨骼生长具有积极作用,予以患儿rhGH治疗可在一定程度上增加肌细胞的数量及体积,从而有助于促进心肌细胞生长及蛋白质合成,提高心肌收缩力,促进骨细胞对钙质的吸收,最终有效改善骨代谢[11]。此外,对照组患儿治疗期间不良反应总发生率为6.67%,观察组为4.44%,可见rhGH治疗GHD、ISS的不良反应均较低,未出现严重不良反应,安全性均较高。

综上所述,rhGH治疗小儿GHD、ISS的效果均较好,可有效提高患儿生长速度及骨龄,促进生长发育,增加骨密度,改善骨代谢,且药物安全性较高,具有临床推广价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。