托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎的疗效及对类风湿因子的影响

邓琳,周金军,储欣宇,朱静和

类风湿关节炎是自身免疫性疾病,是因机体的免疫系统错误地攻击关节组织,免疫细胞(如T细胞和B细胞)对关节内部结构的正常组分产生异常的免疫反应,导致人体产生慢性关节炎症[1-2]。随时间的推移,关节畸形(指/趾偏曲、屈曲畸形、关节不稳定等)和功能障碍(活动范围受限、力量减退以及日常生活活动能力下降等)可严重影响患者的生活质量[3]。甲氨蝶呤是一种常用的免疫抑制剂,也是治疗类风湿关节炎的一线药物,该药物是通过干扰细胞代谢和DNA合成来抑制免疫系统的活性,但单用甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎的整体效果欠佳。托法替布被美国食品药品监督管理局批准用于治疗成年人活动性类风湿关节炎,可与甲氨蝶呤联合使用,2种药物联合使用可发挥“1+1>2”的效果[4]。现观察托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎的疗效及对类风湿因子(RF)的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月—2022年10月东台市人民医院收治的难治性类风湿关节炎患者65例为研究对象,按照治疗方式不同分为甲氨蝶呤组(n=33)与联合治疗组(n=32)。甲氨蝶呤组中男16例,女17例;年龄49～58(54.24±3.39)岁;病程1.2～4.0(3.57±0.84)年。联合治疗组中男17例,女15例;年龄48～59(55.16±3.38)岁;病程1.2～4.2(3.48±0.64)年。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:认知功能正常,配合度高。(2)排除标准:①对托法替布、甲氨蝶呤药物成分存在过敏反应者;②合并严重感染(如活动性结核病、深部真菌感染等)者;③严重肝功能损伤患者;④合并严重心脏疾病(如心动过缓、心律失常)患者;⑤合并精神障碍或认知障碍或语言障碍,治疗依从性差,无法有效配合研究者;⑥由于其他原因退出研究者。

1.3 治疗方法 甲氨蝶呤组予以甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司生产)10 mg口服,每周1次。联合治疗组在甲氨蝶呤组基础上予以枸橼酸托法替布片(正大天晴药业集团生产)10 mg口服,每周1次。2组患者均持续治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)实验室指标:分别于治疗前、治疗6个月后采集2组患者晨间空腹静脉血5 ml,采用酶联免疫吸附试验检测RF水平;采用Westergren法检测红细胞沉降率(ESR);采用免疫化学发光法检测C反应蛋白(CRP)水平,检测过程中严格遵守说明书步骤进行。(2)28处关节疾病活动度评分(DAS28评分):分别于治疗前及治疗12、24周后采用DAS28评分评估患者关节活动程度。可将患者活动程度划分为不同的级别:DAS28评分<2.6分为低活动性或缓解状态;DAS28评分介于2.6～3.2分之间为轻度活动性;DAS28评分介于3.3～5.1分之间为中度活动性;DAS28评分>5.1分为高度活动性。DAS28评分越高表明患者的活动度越大。(3)生活质量综合评定问卷-74(GQOL-74)评分:该量表包括心理功能、躯体功能、社会功能、物质生活4个维度,每个维度分值0～100分,各项目得分可以反映被调查者在不同方面的生活质量,得分较高表明患者生活质量较好。(4)不良反应:包括恶心呕吐、腹痛腹泻以及食欲不振等。

1.5 疗效判定标准 治疗6个月后,患者关节持续性肿胀、疼痛以及僵硬等症状基本消失,实验室检查和影像学检查显示患者的状态良好为显效;治疗6个月后,患者关节持续性肿胀、疼痛以及僵硬等症状明显改善,实验室检查和影像学检查显示病情稳定为有效;治疗6个月后,患者临床症状无变化或者有加重情况为无效。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合治疗组治疗总有效率高于甲氨蝶呤组(96.88% vs. 72.73%,χ2=5.540,P=0.019),见表1。

表1 甲氨蝶呤组与联合治疗组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 实验室指标比较 治疗前,2组RF、CRP水平及ESR比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组ESR、CRP水平较治疗前降低,联合治疗组RF水平较治疗前降低,且联合治疗组RF、CRP水平及ESR低于甲氨蝶呤组(P<0.01),见表2。

表2 甲氨蝶呤组与联合治疗组治疗前后实验室指标比较

2.3 DAS28评分比较 治疗前,2组DAS28评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗12、24周后,2组DAS28评分高于治疗前,治疗24周后,2组DAS28评分高于治疗12周后,且联合治疗组高于甲氨蝶呤组(P<0.01),见表3。

表3 甲氨蝶呤组与联合治疗组治疗前后DAS28评分比较分)

2.4 GQOL-74评分比较 治疗前,2组GQOL-74评分中的心理功能、躯体功能、社会功能、物质生活评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组GQOL-74评分中的心理功能、躯体功能、社会功能、物质生活评分高于治疗前,且联合治疗组高于甲氨蝶呤组(P<0.01),见表4。

表4 甲氨蝶呤组与联合治疗组治疗前后GQOL-74评分比较分)

2.5 不良反应比较 联合治疗组不良反应总发生率低于甲氨蝶呤组(6.25% vs. 30.30%,χ2=6.244,P=0.012),见表5。

表5 甲氨蝶呤组与联合治疗组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

难治性类风湿关节炎是对常用调控药物治疗无效或不耐受的类风湿关节炎。难治性类风湿关节炎是一种慢性进展性的疾病,长期未得到有效控制会导致严重的关节损伤,患者常会出现持续性关节肿胀、关节压痛和功能障碍等症状,给患者带来严重的健康问题和生活困扰。针对难治性类风湿关节炎患者,需根据其具体情况制定个体化的治疗方案[5-6]。有研究表明,托法替布联合甲氨蝶呤对提高难治性类风湿关节炎的治疗效果具有积极意义。

甲氨蝶呤是首选的疾病修饰抗风湿药物之一,被广泛用于难治性类风湿性关节炎的治疗中。甲氨蝶呤能够通过调节机体免疫系统功能,抑制T淋巴细胞的活化、减少肿瘤坏死因子-α等炎性递质的产生,发挥抗炎作用,减轻关节肿胀、关节压痛等临床表现,进而改善关节功能。难治性类风湿关节炎常伴有严重的关节损伤和畸形,而甲氨蝶呤可通过控制炎性反应和关节肿胀,减缓关节破坏的进程,从而减轻关节损伤[7-8]。托法替布是一种小分子靶向药物,属于Janus激酶(JAK)抑制剂,通过选择性抑制JAK家族成员JAK1和JAK3的活性,干扰细胞内的信号传导;在免疫系统中,激酶参与调控多个重要的信号通路,包括细胞因子受体介导的信号转导、炎性反应和免疫细胞的活化等过程。其中,JAK家族成员JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2是较重要的激酶,通过与细胞表面上的受体结合,并被相应的细胞因子(如白介素、干扰素等)激活,启动下游信号传导路径。托法替布可通过阻断JAK信号通路,干扰免疫细胞中相关细胞因子受体介导的信号传导过程[9-10]。托法替布还对T细胞有一定的调节作用,可降低Th1和Th17细胞的分化和活化,并增加调节性T细胞的数量和功能,平衡免疫系统,减轻自身免疫反应引起的组织损伤,并改善难治性类风湿性关节炎患者的临床症状;此外,托法替布可抑制多种炎性递质的产生,包括肿瘤坏死因子-α、白介素-6和γ干扰素等,这些炎性递质在类风湿关节炎等自身免疫系统疾病中起着重要的作用,托法替布可通过抑制炎性递质产生,减轻相关的炎性反应和损伤[11]。本研究结果显示,治疗6个月后,联合治疗组治疗总有效率高于甲氨蝶呤组,ESR及RF、CRP水平低于甲氨蝶呤组,表明托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎的效果确切,可有效减轻炎性反应。托法替布和甲氨蝶呤分别通过不同的机制作用于关节炎性反应和免疫系统,联合使用可增强治疗效果,二者相辅相成,共同抑制关节炎症、减轻关节损伤,并改善患者的临床症状。有研究表明,托法替布与甲氨蝶呤联合治疗难治性类风湿关节炎具有较好的临床效果,可改善关节活动度、减轻关节肿胀和压痛[12]。本研究结果显示,治疗6个月后,联合治疗组DAS28评分、GQOL-74评分高于甲氨蝶呤组,不良反应总发生率低于甲氨蝶呤组,表明托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎可有效改善关节活动度,提高患者生活质量,且安全性较高。

综上所述,托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎可提高疗效,有效缓解临床症状,降低RF水平,减轻炎性反应,改善关节活动度,提高患者生活质量,且联合治疗的安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。