富马酸比索洛尔联合地高辛治疗慢性心力衰竭并心房颤动的疗效及其对心肌能量代谢的影响

韩晶,黄玲,闵泽宇

心力衰竭、心房颤动为临床常见的心血管疾病,二者常相互影响,形成恶性循环。临床研究表明,有2/3的心房颤动患者合并心力衰竭,随着心力衰竭程度的加重,心房颤动发生率则从13%增加至50%。在我国,慢性心力衰竭并心房颤动患者人数超264万,二者均可增加脑卒中发生率、因心力衰竭住院率及全因死亡风险,给社会及家庭带来沉重的经济负担[1]。地高辛是治疗慢性心力衰竭、心房颤动的常用药,其能有效增加心肌收缩力,减缓心率,拮抗心脏传导,但临床研究发现,地高辛的药代动力学特点(如蓄积性较小、代谢慢等)导致人体易出现中毒现象,临床上常与其他药物合用,以期获取更好疗效[2]。富马酸比索洛尔是一种高选择性β1受体阻断剂,可拮抗交感神经过度激活,调节心内膜血液供应,减慢心率,拮抗心室重构,从而改善心功能[3]。目前临床上关于地高辛、富马酸比索洛尔联合治疗慢性心力衰竭并心房颤动的研究报道较少。现观察富马酸比索洛尔联合地高辛治疗慢性心力衰竭并心房颤动的疗效及其对心肌能量代谢的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年12月—2023年1月贵溪市人民医院收治的慢性心力衰竭并心房颤动患者86例,按照随机数字表法分为常规组与试验组,各43例。常规组中男24例,女19例;年龄56～77(63.54±4.19)岁;纽约心脏病协会(NYHA)分级:Ⅱ级15例,Ⅲ级20例,Ⅳ级8例。试验组中男23例,女20例;年龄56～79(63.66±4.26)岁;NYHA分级:Ⅱ级16例,Ⅲ级21例,Ⅳ级6例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:符合《慢性心力衰竭合并心房颤动诊断与治疗中国专家共识》[4]中慢性心力衰竭并心房颤动诊断标准,并结合心电图检查及病史确诊;NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级;意识清楚,无昏迷;同意参与本研究并签订知情同意书。排除标准:甲状腺功能及肝肾功能障碍者;对地高辛、富马酸比索洛尔不耐受者;合并心脏压塞、急性冠脉综合征、心源性休克等其他心脏病者;精神疾病患者;存在先天性心脏病者;近3个月接受过其他的药物临床试验者。

1.3 治疗方法 常规组予以地高辛片(上海信谊药厂有限公司生产)0.125 mg口服,每天1次。试验组在常规组基础上予以富马酸比索洛尔片(北京华素制药股份有限公司生产)初始剂量1.25 mg口服,每天1次,后每2周调整1次,即每天2.50 mg、3.75 mg、5.00 mg、7.50 mg,直至最大剂量为每天10.00 mg。2组均治疗10周。

1.4 观察指标与方法 (1)心功能指标:治疗前、治疗10周后采用超声心电图检测2组患者心排出量(CO)、左心室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、左心室舒张末期内径(LVEDD)。(2)心肌能量代谢指标:治疗前、治疗10周后采集2组患者空腹静脉血3 ml,4 000 r/min离心15 min后取血清,采用酶联免疫吸附试验检测游离脂肪酸(FFA)水平;依据心脏超声监测结果计算心肌能量消耗(MEE)、左心室收缩末期圆周室壁应力(cESS)。(3)氧化应激反应指标:治疗前、治疗10周后采集2组患者空腹静脉血3 ml,3 000 r/min离心10 min后取血清,采用酶联免疫吸附试验检测血清髓过氧化酶(MPO)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平。(4)不良反应:记录2组患者用药期间水肿、低血压、头痛、恶心呕吐等发生情况。

1.5 临床疗效判定标准 治疗10周后,患者临床症状/体征较治疗前显著改善,NYHA分级提高≥2级为显效;患者临床症状/体征较治疗前减轻,NYHA分级提高1级为有效;临床症状/体征、NYHA分级较治疗前均无改善为无效。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 试验组总有效率高于常规组(93.02% vs. 76.74%,χ2=4.440,P=0.035),见表1。

表1 常规组与试验组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 心功能指标比较 治疗前,2组CO、LVEF、SV、LVEDD比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗10周后,2组CO、LVEF、SV升高,LVEDD缩小,且试验组CO、LVEF、SV较常规组更高,LVEDD较常规组更小(P<0.01),见表2。

表2 常规组与试验组治疗前后心功能指标比较

2.3 心肌能量代谢指标比较 治疗前,2组FFA水平、MEE、cESS比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗10周后,2组FFA水平、MEE、cESS降低,且试验组FFA、MEE、cESS较常规组更低(P<0.01),见表3。

表3 常规组与试验组治疗前后心肌能量代谢指标比较

2.4 氧化应激反应指标比较 治疗前,2组血清MPO、GSH-Px、MDA、SOD水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗10周后,2组血清MPO、MDA水平降低,血清GSH-Px、SOD水平升高,且试验组血清MPO、MDA水平较常规组更低,血清GSH-Px、SOD水平较常规组更高(P<0.01),见表4。

表4 常规组与试验组治疗前后氧化应激反应指标比较

2.5 不良反应比较 试验组与常规组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(11.63% vs. 16.28%,χ2=0.387,P=0.534),见表5。

表5 常规组与试验组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

慢性心力衰竭是心脏病发展的终末阶段,慢性心力衰竭并心房颤动发生率约为30%,慢性心力衰竭可增加心肌纤维化及心腔充盈压,调控心肌细胞钙通道紊乱,进而引发心房颤动,而心房颤动会进一步影响患者心脏收缩力,降低心脏射血分数,加剧心功能不全,二者互相影响,严重者甚至会形成永久性心房颤动[5]。故在治疗心房颤动的同时需关注心力衰竭的有效治疗,心力衰竭症状减轻有赖于心房颤动控制稳定。樊丹等[6]研究表明,心脏能量代谢异常会加快心室重构,促进慢性心力衰竭进程。朱延等[7]研究表明,心房颤动发生与能量代谢关系密切,能量代谢失衡、心肌纤维化等因素可能是心房颤动发生发展及心室重构的原因。由此可见,改善心肌能量代谢对拮抗心室重构、改善心功能有重要意义。FFA属脂肪组织脂解产物,心肌供能常依赖葡萄萄和FFA,当FFA水平升高时可致细胞内氢离子浓度增加,导致细胞内钠离子及钙离子浓度超负荷,致使心肌细胞损伤;MEE、cESS为反映心肌能量代谢最客观的特异性指标,其中cESS包含LVESD,能评估左心室收缩末期张力大小;MEE能较为全面地反映心脏能量代谢的消耗量,当左心室重构致心脏功能改变时,MEE、cESS也相应受到影响。

地高辛为临床治疗慢性心力衰竭并心房颤动的常用药,其属中效类强心苷药物,能通过拮抗Na+-K+-ATP酶活性,增强钙离子内流,从而增加心肌收缩力,提高心脏工作效率,促进心功能改善;同时还可通过延缓房室结构传导速度,减慢心房纤颤心室率。但研究显示,使用大剂量地高辛会导致中毒反应,降低剂量则会导致治疗效果降低,故单纯应用地高辛难以达到预期疗效[8]。高妍芬等[9]研究发现,比索洛尔与地高辛联合治疗老年慢性心力衰竭并非阵发性心房颤动的疗效显著,可调节患者心肌能量代谢,改善心功能。本研究试验组在地高辛治疗基础上加用比索洛尔治疗,结果显示,试验组总有效率、CO、LVEF、SV较常规组更高,LVEDD、FFA水平、MEE、cESS较常规组更低,且2组不良反应总发生率间无统计学差异,表明富马酸比索洛尔联合地高辛治疗慢性心力衰竭并心房颤动的疗效确切,可改善患者心肌能量代谢和心功能,且安全性尚可。分析原因为,富马酸比索洛尔无内在拟交感作用,能拮抗交感神经活性,提高左心室顺应性,降低心脏后负荷及心肌收缩力,预防心室重构;且可通过刺激肾上腺素分泌,拮抗心肌氧化反应,减缓心率,从而延长心脏舒张时间,增加心脏容量,减轻心肌细胞损伤,与地高辛联用,能从不同药理机制协同促进心肌功能恢复,改善心肌能量代谢及心功能。

有研究显示,氧化应激反应与慢性心力衰竭并心房颤动发生发展关系密切,正常状态下机体产生的活性氧能被自身抗氧化系统清除[10];而在病理状态下,机体抗氧化防御系统损伤,活性氧分泌量过多,机体清除能力降低,从而导致严重氧化应激损伤,加快病情进展。本研究结果显示,试验组治疗10周后血清MPO、MDA水平较常规组更低,血清GSH-Px、SOD水平较常规组更高,说明富马酸比索洛尔联合地高辛治疗慢性心力衰竭并心房颤动可减轻氧化应激损伤。分析原因为,地高辛能通过阻断交感神经活性,间接拮抗活性氧产生,活性氧水平降低同时减少了对SOD、GSH-Px的利用,从而利于抗氧化系统恢复;富马酸比索洛尔作为β1受体阻断剂,能特异性拮抗缺血再灌注期间β1受体激活,使交感神经活性降低,发挥抗氧化作用,且能通过激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1信号通路并提高其抗氧化应激作用减轻氧化应激损伤,延缓心室重构进程[11]。但本研究尚存以下不足:(1)纳入样本量较小,可能会存在选择性偏倚,今后临床仍需进行多中心、大样本量的临床研究;(2)慢性心力衰竭并心房颤动涉及多种病理生理过程,本研究仅对心肌能量代谢、氧化应激反应进行观察及干预,未来临床仍需逐渐针对其他病理生理过程进行干预,以证实富马酸比索洛尔联合地高辛对慢性心力衰竭并心房颤动的治疗效果。

综上所述,富马酸比索洛尔联合地高辛治疗慢性心力衰竭并心房颤动的疗效确切,可调节患者心肌能量代谢,减轻氧化应激损伤,改善心功能,且安全性尚可。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。