加味解毒生脉散对脓毒性心肌病（热入营血、气阴两伤证）心脏功能的影响

朱 瑾 倪海滨

（南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210014）

脓毒性心肌病是指脓毒症过程中出现可逆性的心肌损伤和功能抑制，主要表现为心肌收缩力的下降和心室的扩张，使44%脓毒症患者的死亡率提高了2～3倍［1］。然因其病理生理复杂多样，致病机制尚未明确，同时缺乏切实有效的治疗手段。前期工作中我们发现脓毒性心肌病患者多属于热入营血、气阴两伤证。加味解毒生脉散具有清营解毒、益气养阴的功效，用于治疗脓毒性心肌病患者后疗效显著。本研究旨在观察加味解毒生脉散对脓毒性心肌病心脏功能的影响并初步探究其可能的作用途径。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：脓毒性心肌病诊断标准［2］；中医辨证属热入营血、气阴两伤证［2-3］；知情同意并签署知情同意书。排除标准：明确或高度怀疑存在急性冠脉阻塞者；既往有冠心病、心功能不全病史者；严重的免疫缺陷或近期使用免疫抑制剂；年龄＜18 岁或＞80 岁者；姑息治疗者；妊娠、计划妊娠及哺乳期妇女；近1 个月内参加其他临床试验者。剔除标准：入院后血流动力学指标极不稳定，生存时间小于3 d 者；治疗过程中明确发生冠脉事件者；经胸超声无法获得良好可测量切面图像者；需主动脉内球囊反搏（IABP）或体外膜肺氧合（ECMO）者；因肠道功能或者解剖异常无法进行早期肠内营养者。

1.2 临床资料 选取2019 年5 月至2022 年2 月江苏省中西医结合医院急重症医学科收治的辨证属热入营血、气阴两伤证的脓毒性心肌病患者70 例，按随机数字表法分为观察组与对照组各35例。对照组1例患者因继发冠脉事件剔除，1 例因病程中行IABP 治疗而剔除；观察组2 例患者因无法获得良好可测量切面图像剔除，1 例患者因放弃治疗剔除。最终共纳入65 例患者。其中男性居多，多有高血压病史，感染部位以肺部和泌尿系统感染居多。观察组32 例，男性22 例，女性10 例；平均年龄（75.50±11.11）岁；平均身高（169.56±6.43）cm；平均体质量（63.56±8.96）kg；急性生理与慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）评分（19.56±3.65）分；无基础疾病3 例，高血压病22 例，糖尿病12 例，慢性阻塞性肺疾病3 例，慢性肾功能不全2 例，其他16 例；感染部位为肺部16 例，肝脓肿2 例，胆系10 例，泌尿系9例，胰腺脓肿0 例，胃肠道2 例，皮肤软组织1 例，导管相关血性感染2 例。对照组33 例，男性26 例，女性7例；平均年龄（75.18±14.90）岁；平均身高（171.30±6.86）cm；平均体质量（65.48±10.41）kg；APACHE Ⅱ评分（20.03±4.31）分；无基础疾病5 例，高血压病19例，糖尿病8 例，慢性阻塞性肺疾病1 例，慢性肾功能不全5 例，其他16 例；感染部位为肺部17 例，肝脓肿2例，胆系6 例，泌尿系11 例，胰腺脓肿1 例，胃肠道7例，皮肤软组织0 例，导管相关血性感染2 例。两组患者在性别、年龄、身高、体质量、APACHEⅡ评分、基础疾病及感染部位方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经江苏省中西医结合医院伦理委员会批准（伦理审批号：2019LWKYZ013）。

1.3 治疗方法 两组患者均予脓毒症常规［5］治疗，包括：早期限制性液体复苏；经验性抗生素覆盖可能的病原菌；首选去甲肾上腺素维持血压；如因心脏收缩力减弱导致血压难以维持，则尝试联合多巴酚丁胺治疗；根据病情需要采取抗凝治疗；早期肠内营养支持治疗；器官功能支持治疗等。观察组在基础治疗的基础上，随肠内营养开始时加用加味解毒生脉散颗粒剂溶于100 mL温开水，分早晚2次饭后水冲服或鼻饲，7 d为1个疗程。加味解毒生脉散组成：人参10 g，麦冬10 g，五味子6 g，玄参10 g，金银花20 g，赤芍10 g，水牛角15 g，牡丹皮12 g，生甘草6 g。由江苏省中西医结合医院制剂室统一配置。对照组予等量温开水替代。

1.4 观察指标 1）主要观察指标：28 d 病死率。2）次要观察指标。（1）ICU 住院时间、住院时间。（2）左室射血分数（LVEF）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、N 端B 型利尿钠肽原（NT-proBNP）、E'、左心室舒张末期内径（LVEDD）。（3）炎症相关指标：白细胞（WBC）、降钙素原（PCT）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）。（4）淋巴细胞亚群：CD4+T 淋巴细胞、CD8+T 淋巴细胞、总T 淋巴细胞、CD4+T/CD8+T。以上指标均以入组时、治疗后第3 天、治疗后第7天为观察时间点。

1.5 统计学处理 应用SPSS21.0 统计软件。将随访数据录入数据库，入组因素均给予赋值。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。分类变量以“n、%”表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后心功能指标比较 见表1。治疗后，除对照组NT-proBNP 外，两组各指标均较治疗前改善（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组第3天和第7天的LVEF显著增加（P＜0.05），第7天的NT-proBNP明显降低（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后心功能指标比较（±s）

表1 两组治疗前后心功能指标比较（±s）

注：与本组入组时比较，*P ＜0.05；与对照组同时间段比较，△P ＜0.05。下同。

组别观察组（n=32）对照组（n=33）时间入组时第3天第7天入组时第3天第7天LVEF（%）37.63±2.99 40.22±2.97*△53.47±3.54*△38.30±2.64 38.70±3.01 50.33±4.77*E（cm/s）5.06±0.88 5.84±1.17*7.22±1.07*5.03±0.77 5.61±0.66*6.91±1.13*LVEDD（mm）52.22±1.72 51.88±1.52 49.53±1.67*51.91±1.81 52.27±1.61 50.09±1.96*NT-proBNP（Pg/mL）3 077.66±3 011.20 2 025.78±2 730.85 781.31±845.85*△3 585.55±6 558.89 3 394.82±5 736.74 1 830.55±2 775.35 cTnI（ng/mL）1.11±0.87 0.74±0.61 0.36±0.38*1.21±0.77 0.89±0.51 0.32±0.34*

2.2 两组治疗前后血清炎症指标比较 见表2。治疗后，两组各指标均较治疗前改善（P＜0.05）；观察组患者第7 天的WBC 水平与对照组患者相比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后血清炎症指标比较（±s）

表2 两组治疗前后血清炎症指标比较（±s）

组 别观察组（n=32）对照组（n=33）时间入组时第3天第7天入组时第3天第7天WBC（×109/L）13.90±5.90 9.52±3.84*7.43±2.29*△12.07±5.78 8.62±3.85 8.91±3.24*hs-CRP(mg/L）121.43±94.53 107.47±65.48 39.01±39.50*113.53±99.04 98.39±94.53 44.14±46.48*PCT(μg/L）15.65±28.35 6.22±11.92 0.57±0.67*11.97±22.03 7.08±18.26 1.32±2.51*

2.3 两组治疗前后淋巴细胞亚群比较 见表3。治疗后，两组各指标均较治疗前改善（P＜0.05）；观察组患者在第3 天、第7 天的CD4+T、CD8+T 淋巴细胞水平升高更加明显（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后淋巴细胞亚群比较（±s）

表3 两组治疗前后淋巴细胞亚群比较（±s）

组别观察组（n=32）对照组（n=33）时间入组时第3天第7天入组时第3天第7天CD4+T淋巴细胞（μL）158.00±123.77 395.81±187.05*△562.59±242.05*△199.76±166.32 249.30±159.24 393.70±199.42*CD8+T淋巴细胞（μL）104.66±56.61 326.19±150.55*△496.38±158.75*△115.06±70.71 228.09±122.01*351.00±138.35*总T淋巴细胞（μL）343.13±303.14 633.22±358.18*822.38±367.44*375.70±240.31 484.42±271.47 608.85±314.78*CD4+T/CD8+T 1.67±1.25 1.46±0.82 1.20±0.46 2.04±1.56 1.32±0.93*1.19±0.57*

2.4 两组预后指标比较 见表4。治疗后，住ICU 时间明显短于对照组（P＜0.05），但两组的住院时间和28 d病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组预后指标比较

3 讨 论

脓毒症是感染诱发多器官功能损伤一种综合征，心脏是常见的受累器官之一［6］。由脓毒症引起循环障碍是外周血管阻力下降为主的分布性异常。心脏的储备能力是代偿其导致组织灌注不足的重要机制。因此，脓毒症合并心功能异常往往导致患者死亡率明显升高［7］。本研究纳入患者总体病死率较低（4.62%），可能与排除了早期死亡以及因病情加重无法进行肠内营养的患者有关。

关于脓毒性心肌病病因病机的研究尚未完全清楚，有研究显示可能与炎症因子导致心肌细胞损伤以及冠脉低灌注等多个因素有关，目前尚无特异性治疗措施［8］。研究显示多巴酚丁胺可改善脓毒性心肌病患者的心脏功能，但不能改善其预后，且有发生心律失常的风险［8-9］。中医学认为，邪实未去，正气已虚多认为是脓毒性心肌病的病机［10］。由于素体正气不足，加之毒邪入里，瘀阻络脉，热毒、瘀毒内攻于心，“心主血脉”功能受损，加之正气亏虚，则更表现为“邪盛正衰”，治疗上需清营解毒、活血化瘀，更需要固本培元。

加味解毒生脉散出自《千家妙方》上册引关幼波方，是在生脉散和清营汤的基础上发展而来。将生脉散和清营汤相结合，综合两方清营解毒、益气养阴的功效，使其更契合临床脓毒性心肌病的证型。既往研究表明，生脉散可以增强心肌收缩力，减少心肌耗氧量，改善心室顺应性，降低再住院率和病死率［11-12］。本研究同样发现，加味解毒生脉散虽然未能降低28 d 病死率，但可改善脓毒症患者的LVEF、E'、LVEDD 等心脏功能相关指标，降低NT-proBNP，未见不良反应。

清营汤具有清营解毒、凉血透热的作用，清营汤可以通过减少TNF-α 的释放，调节血管内皮细胞的分泌功能，对内毒素致热家兔发挥解热化瘀的作用［13］。临床证据表明［14-15］，与单纯西医治疗相比，清营汤联合西医治疗可使脓毒症相关感染指标和APACHEⅡ评分下降更快，缩短住院时间，改善预后。本研究显示，试验组患者治疗后的WBC、hs-CRP、PCT 水平与对照组患者相比较均有下降，提示加味解毒生脉散减轻脓毒症炎症反应，促进感染控制。进一步分析两组患者淋巴细胞亚群，观察组CD4+T、CD8+T较对照组上升明显，提示加味解毒生脉散可能通过调节脓毒症免疫功能而发挥感染控制和心肌保护作用。

本研究尚存在不足之处：1）本次研究样本量较少，为单中心研究，结果可能存在一定的偏倚，因此两组间病死率差异无统计学意义。2）脓毒性心肌病的病症复杂多变，未能入组其他的证型，期望可以展开大样本、多中心的临床研究，对脓毒性心肌的各个证型及各个阶段进行进一步研究。

综上所述，加味解毒生脉散虽未改善脓毒性心肌病患者（热入营血、气阴两伤证）病死率，但可改善其心脏功能，减轻炎症反应，改善免疫功能，缩短ICU 住院时间。