大黄配方颗粒对急性胰腺炎患者炎症因子水平影响的临床观察*

孙远松 李 贺 王 琪 王子孺 杨 旻

（安徽医科大学第二附属医院，安徽 合肥 230001）

急性胰腺炎（AP）是由多种病因引起的胰腺内胰酶异常激活，导致胰腺组织自我消化损伤而引发的急性炎症性疾病［1］。近年来，随着我国居民生活水平的提高，AP 的发病率逐渐升高，整体病死率高达3.8%～7%［2］。损伤的腺泡细胞产生各种炎症因子包括细胞因子、趋化因子和黏附分子，激活并募集免疫细胞如中性粒细胞、单核-巨噬细胞趋化至胰腺组织损伤部位以及全身，从而放大炎症反应［3］。严重者可导致全身炎症反应和多器官功能衰竭。目前临床上尚无针对AP 的有效治疗方案，现多采用目标导向型液体复苏、抑酸、抑酶、肠内外营养和疼痛管理等支持疗法来控制病情［4］。故早期有效地抑制炎症反应，可减轻胰腺局部炎性损伤及全身炎症反应所致的多器官损伤，避免疾病进展，从而提高AP的治愈率，对于AP的治疗至关重要。

大黄作为一种传统中药，其主要化学成分包括结合和游离型蒽醌类/蒽酮类、二苯乙烯类、苯丁酮类、色原酮类、黄酮类及鞣质类化合物，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄的功效，常用于治疗实热积滞便秘、血热吐衄、目赤肿痛、瘀血经闭、产后瘀阻等症，具有强大的抗炎、抗氧化活性，可减轻机体损伤［5］。大黄还具有通便导泻、促进肠道运动、抑制内毒素易位和降低脂多糖水平的作用。有研究表明，胰蛋白酶抑制剂和大黄联合使用可以加速胃肠道功能的恢复，增强胰蛋白酶抑制剂的疗效，从而改善AP 患者的预后［6］。本文通过比较急性胰腺炎患者应用大黄配方颗粒治疗前后的炎症指标水平，包括血清白细胞介素（IL-5）、干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-12P70（IL-12P70）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的变化，来探究大黄配方颗粒治疗对AP 患者炎症反应的改善情况。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：AP 诊断符合2021 年《中国急性胰腺炎诊治指南》［7］即具备AP 的临床表现、影像学表现和生化改变；病历资料包含所需临床参数年龄、性别、身高、体质量；入组患者临床表现有肝郁气滞或腑气不通，符合大黄配方颗粒的使用证候；同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：入院前已经治疗的AP 者；AP 发病距离入院时间＞48 h 者；慢性胰腺炎的急性加重期者；严重的心、肺、肾疾病，风湿免疫系统疾病，代谢性疾病等基础疾病者；1 个月内有外伤史者；临床资料不完整者；排除入院前后1 个月需行手术治疗的患者；合并恶性肿瘤等患者；长期服用免疫抑制剂、激素等特殊药物史患者。

1.2 临床资料 收集2021 年8 月至2022 年8 月安徽医科大学第二附属医院急诊外科诊治的61例AP 患者的临床资料。根据治疗方法的不同分为两组。观察组30 例，男性17 例，女性13 例；年龄（47.65±18.94）岁；胆源性10 例，高脂性13 例，其他7 例；体质量指数（BMI）（27.85±4.63）kg/m2。对照组31 例，男性20 例，女性11 例；年龄（43.88±11.99）岁；胆源性10 例，高脂性15 例，其他6 例；BMI（27.26±3.85）kg/m2。两组患者在性别、年龄、病因、以及BMI 方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 所有患者入院后均遵循《中国急性胰腺炎诊治指南》予以补液、镇痛、抑酸及抑酶分泌、胃肠减压、营养支持、预防感染等治疗。根据AP 患者住院期间是否应用大黄治疗，将未使用大黄配方颗粒者分为对照组（31 例）、使用大黄配方颗粒者分为观察组（30 例）。大黄使用方法：大黄配方颗粒（广东一方制药有限公司，1.5∶6 g/袋）2袋，口服或胃管注入，每天早晚各1 次，并分别于入院时（即入院后、治疗前、非空腹状态）、入院后72 h 收集空腹外周静脉血3 mL，以4 000 r/min 离心10 min 分离出血清后将其置于EP 管中并在-80 ℃环境下液氮冻存，进行统一检测。采用多重微球流式免疫荧光发光法检测IFN-γ、IL-12P70水平，酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测IL-5、TNF-α水平，采用炎症指标变化率作为评价大黄配方颗粒治疗效果，变化率=［（入院后72 h-入院时）÷入院时］×100%。

1.4 统计学处理 应用SPSS23.0 统计软件。采用Shapiro-Wilk 检验来确定数据是否符合正态分布。用（±s）和中位数（四分位数范围）分别表示连续变量的参数变量和非参数变量。两独立样本比较采取独立样本t检验或曼-惠特尼U 检验；两配对样本比较采取配对样本t检验或Wilcoxon 符号秩检验。计数资料以“n、%”表示，采用χ2检验或曼-惠特尼U 检验比较两样本的差异性。炎症指标的箱线图采用R（版本：4.2.1）绘制。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

两组血清炎症指标水平比较见表1、表2、图1。对照组入院后72 h 的IL-5、IFN-γ、IL-12P70、TNF-α 水平显著高于入院时水平（均P＜0.01），而观察组入院后72 h 的IL-5、IFN-γ、IL-12P70、TNF-α 水平显著低于入院时水平（均P＜0.01）；且在观察组中，各指标水平下降趋势明显。

图1 观察组患者炎症指标IL-5（a）、IFN-γ（b）、IL-12P70（c）、TNF-α（d）水平变化趋势

表1 两组血清炎症指标水平比较（pg/mL，±s）

表1 两组血清炎症指标水平比较（pg/mL，±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。

组 别观察组（n=30）对照组（n=31）时间入院时入院后72 h入院时入院后72 h IL-5 3.55（2.40，8.79）2.34（1.52，3.17）*2.09（1.54，2.84）4.02（2.94，8.14）*IFN-γ 10.83±6.95 3.40±1.23*5.87±3.23 8.24±4.86*IL-12P70 2.04±0.95 1.13±0.61*1.14±0.52 2.62±1.42*TNF-α 3.53（1.60，7.05）1.65（1.37，2.28）*1.11（0.74，2.32）3.27（2.30，7.56）*

表2 两组炎症指标变化率比较

3 讨 论

AP 是胰腺组织的一种急性无菌性炎症，但若发病后病情早期未得到及时有效的控制，则会导致过量的炎症因子释放引发级联反应，加重胰腺局部损伤出现胰腺周围液体积聚，甚至可继发感染坏死及出血，严重者可导致免疫功能紊乱，继发全身炎症反应综合征（SIRS）、远端器官组织损伤及多器官功能衰竭，最终发展为SAP，进而危及生命［8］。AP 可归于中医学“脾心痛”“结胸病”范畴。益活清下疗法是根据胰腺炎症候特点提出的一套理法方药理论体系，其中的下就是通里攻下。而根据“六腑以通为用、以降为顺”特点，治疗也应通里攻下。胰腺炎病因暴饮暴食、胆系感染、高脂血症、酗酒等皆为热、毒、湿、浊；而肠麻痹则是腑气不通，邪毒无出路，长期积聚阻滞于中焦部位，脾胃运化升降功能下降，脏腑功能紊乱，病难愈［9］。因此，尽早清除并减少机体炎症因子对治疗AP 至关重要。本研究采用临床回顾性研究，对比两组AP 患者入院时及入院后72 h 炎症指标（IL-5、IFNγ、IL-12P70、TNF-α）水平变化，结果表明，未使用大黄配方颗粒的AP 患者虽已进行相应的对症支持治疗，但入院后72 h 的炎症指标水平较入院时仍有进行性升高，而观察组患者入院后72 h 的IL-5、IFN-γ、IL-12P70、TNF-α 水平较入院时显著下降，由此可见大黄配方颗粒对AP 具有控制炎症反应、改善炎症的作用。

IL-5 是一种诱导嗜酸性粒细胞招募、增殖、成熟和活化的细胞因子，由活化的Th2 淋巴细胞产生，其在介导气道炎症反应的作用机理方面得到广泛研究，IL-5 及其受体被认为是选择性抑制嗜酸性粒细胞性气道炎症最明显的靶点之一［10］。同时，相关研究表明，IL-5 在正常胰腺细胞中低水平表达，而在急性重症胰腺炎中IL-5 水平显著升高，其可能是由受损的腺泡组织局部分泌产生［11］。IFN-γ 是经典的抗病毒细胞因子，构成抗感染的关键第一道防线，其主要来源于T 辅助性细胞，主要与Th1 型免疫反应和适应性免疫系统相关。IFN-γ 被认为是一种重要的免疫激活细胞因子，它作为促炎因子可以激活巨噬细胞来诱导炎症反应，从而导致β 细胞功能障碍［12］。此外，IFN-γ 也是炎症级联的附加介质，尽管它在AP 中的作用及机制尚不清楚，但是有研究证实IFN-γ 可以诱导AP 中某些细胞因子的变化，如抑制IL-27 的产生、促进IL-18 的合成分泌等［13］。具有生物活性的IL-12p70 是诱导和贯穿免疫反应过程的中枢细胞因子，也是促进Th1 反应和IFN-γ 生成以及下调IgE 产生的重要调节因子［14］。TNF-α 作为SAP 促炎反应的关键调节因子，启动腺泡细胞损伤反应，同时也是产生和释放IL-6 的关键媒介［15］，TNF-α 和IL-6 水平一直与急性胰腺炎及其诱发的急性肺损伤的严重程度增加相关，TNF-α 也会导致直接的腺泡细胞坏死［16］。

大黄作为一种传统中药，使用已有两千多年历史，其不仅有泻下攻积作用，清除肠内有毒物质及气体，解除肠麻痹，且具有强大的抗炎活性，可以拮抗促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1、IL-6 和IL-8）的产生［17］。多项研究证实，大黄配方颗粒通里攻下可起到“釜底抽薪，急下存阴”的作用，调整肠道细菌微生态，降低肠黏膜通透性，减轻炎症反应［18］。急性胰腺炎SIRS 的存在预示着复杂炎症通路的激活，从而导致胰腺坏死和持续性器官衰竭，SIRS 是提示AP 患者病情恶化的重要病理过程，是评估AP 患者病情严重程度的重要指标，能够影响AP 的临床病程和结局。而大黄配方颗粒的药理作用在于有望提前阻断SIRS的触发因素，从而调控SIRS 的发生发展。本研究发现在使用大黄配方颗粒对AP 患者进行治疗72 h 后其血浆中炎症指标水平明显下降，且相较于本研究其他炎症指标，TNF-α 在两组患者中的变化最为显著，TNF-α 被认为是AP 促炎反应的关键调节因子，也是增强炎症反应的重要媒介。这种显著的炎症指标水平减低证实了大黄配方颗粒在治疗AP 患者过程中能够有效抑制炎症的发展，有望早期阻断AP 的炎症级联反应，从而降低AP 的死亡率。

本研究通过临床回顾性研究发现传统中药大黄配方颗粒能够有效改善AP 患者的炎症反应程度。但是由于本研究采用的是单中心样本数据，且数量有限，尚需多中心大样本的研究来进一步验证。另外本研究并未深入阐述大黄配方颗粒的作用机制，后续将在大黄配方颗粒主要成分大黄酸的基础上进行深入分析。综上所述，AP 患者使用大黄配方颗粒治疗能降低炎症指标IL-5、IFN-γ、IL-12P70、TNF-α 的水平，有效改善患者炎症程度，改善AP 患者的预后，其具有较强的用药可行性与实用性，有望作为AP 患者首选的中医疗法。