妊娠期肝内胆汁淤积症与妊娠期糖尿病的相关性研究*

钟世林,杨 璈,刘育祯,程 威,邓玉清

(1.北京大学深圳医院妇产中心,深圳 518036;2.深圳北京大学香港科技大学医学中心妇产科学研究所,深圳 518036;3.深圳市女性重大疾病早期诊断技术重点实验室,深圳 518036)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退、妊娠期才出现或确诊的糖尿病。中国的GDM发病率约为14.8%[1],且发病年龄呈年轻化趋势[2]。GDM给母体和胎儿均带来显著不良影响,母体远期罹患2型糖尿病、肥胖等代谢性疾病的风险明显升高,子代成年后发生代谢性疾病和心血管疾病的风险明显增加[3]。因此,探讨GDM的发病风险因素并采取相应的防治措施非常重要。

研究提示,妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)与GDM可能存在相关性[4]。ICP属于一种妊娠期特有的胆汁酸代谢异常性疾病。与ICP相似,GDM患者的胆汁酸代谢存在显著变化[5]。ICP与GDM可能都与法尼酯类衍生物X受体(faneisoid X recepter,FXR)有关。FXR是一种胆汁酸受体,不仅影响胆汁酸的合成与代谢,也调节糖代谢过程[6]。当FXR减少时,参与糖异生的酶被抑制[7]。动物实验提示,FXR缺乏导致胰岛素抵抗[8]。但有研究显示ICP与GDM之间未存在关联[9]。本研究通过探讨ICP与GDM的相关性,总胆汁酸水平与GDM,以及ICP与血糖之间的相关性,并根据相关因素进行分层分析,旨在为GDM的危险因素探讨和防治策略提供更多的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月1日至2021年2月28日在北京大学深圳医院住院分娩的5517例GDM孕妇和非GDM孕妇5517例。纳入标准:分娩孕周≥28周;体质量指数(body mass index,BMI)15～50kg/m2;年龄18～50岁。排除标准:非本院分娩者;妊娠28周内分娩者;三胎及以上妊娠;分娩孕周、BMI、胎儿数等信息缺失者。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 GDM诊断标准 参考《妇产科学》(第9版)[10],妊娠24周后行75g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)符合以下任何一项或多项即可确诊GDM:(1)空腹血糖≥5.1mmol/L;(2)服糖后1h血糖≥10.0mmol/L;(3)服糖后2h血糖≥8.5mmol/L。

1.2.2 ICP诊断标准 参考《妇产科学》(第9版)[10],妊娠期血清总胆汁酸(total bile acid,TBA)≥10μmol/L可诊断为ICP,可伴有皮肤瘙痒或肝功能异常,皮肤瘙痒多在产后24～48h消退,肝功能在分娩后4～6周恢复正常。重度ICP诊断标准:妊娠期TBA≥40μmol/L。

1.3 研究方法

1.3.1 资料收集 收集两组孕妇的年龄、民族、产次、妊娠早期BMI、受孕方式、新生儿性别、是否合并ICP、子痫前期、双胎妊娠、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)、风湿免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、抗磷脂综合征、强直性脊柱炎、未分化结缔组织病、干燥综合征)、甲状腺疾病(包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退)等信息,分析两组中各相关因素统计值。

1.3.2 分析ICP与血糖水平相关性 GDM合并ICP的病例作为ICP亚组,以1∶1比例随机选取GDM未合并ICP的病例作为对照(非ICP亚组),收集并比较两亚组中75g OGTT的0、1h和2h血糖值、使用胰岛素治疗的比例。

1.3.3 分析GDM与血清TBA水平相关性 ICP病例中,根据是否合并GDM,分为GDM亚组和非GDM亚组,收集并比较两亚组妊娠期TBA的最高值。

1.3.4 多因素分析及分层分析 将单因素分析中P<0.10的自变量纳入logistic多因素分析模型,分析ICP等因素是否属于GDM独立相关因素。以孕妇年龄、胎儿数、产次作为分层因素,分层分析各亚组中ICP是否属于GDM的影响因素。根据孕妇年龄分为2个亚组:(1)非高龄妊娠亚组(妊娠年龄18～34岁);(2)高龄妊娠亚组(妊娠年龄≥35岁)。根据胎儿数分2个亚组:(1)单胎妊娠亚组;(2)双胎妊娠亚组。根据产次分2个亚组:(1)初产妇亚组(本次妊娠的产次=1);(2)经产妇亚组(本次妊娠的产次≥2)。

2 结 果

2.1 单因素分析 GDM组的年龄、BMI、经产妇、ICP、双胎妊娠、高龄妊娠、PCOS、辅助生育受孕、妊娠合并甲状腺疾病、子痫前期比例均显著大于非GDM组,差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 GDM组与非GDM组中相关因素对比分析

2.2 ICP与血糖水平相关性分析 GDM组中ICP共86例,由于3例OGTT结果失访,将剩余83例(ICP亚组)纳入研究,以1∶1比例随机选取同期GDM未合并ICP病例83例作为对照(非ICP亚组)。结果显示,ICP亚组的1h血糖显著高于非ICP组(P<0.05),但两组中0h和2h血糖差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。ICP亚组、非ICP亚组中分别有6例(6/83,7.2%)、3例(3/83,3.6%)使用胰岛素治疗,两亚组使用胰岛素治疗比例差异无统计学意义(P=0.496)。

表2 ICP与血糖水平相关性分析结果

2.3 GDM与胆汁酸水平相关性分析 GDM组中有ICP 86例,其中轻度ICP 56例、重度ICP 30例;非GDM组中有ICP 62例,其中轻度ICP 56例、重度ICP 6例。GDM组中重度ICP占ICP总体的比例(34.88%)高于非GDM组中重度ICP占ICP总体的比例(9.68%),差异有统计学意义(χ2=12.435,P=0.000)。

148例ICP根据是否合并GDM分为GDM亚组86例和非GDM亚组62例,GDM亚组血清TBA[29.10μmol/L(17.75～49.08μmol/L)]显著高于非GDM亚组血清TBA[20.65μmol/L(16.00～29.25μmol/L)],差异有统计学意义(P=0.005)。

2.4 多因素分析 Logistic多因素回归分析提示,年龄、BMI、ICP、PCOS、甲状腺疾病均是GDM的独立相关因素(P<0.05)(表3)。ICP对GDM的OR值为1.426(95%CI为1.011～2.011,P=0.043)。

表3 ICP对GDM的logistic多因素分析

2.5 分层分析 各个亚组中分别进行logistic多因素回归分析,结果提示,在非高龄妊娠、单胎妊娠、经产妇中,ICP为GDM的独立相关因素(P<0.05),其OR值均高于总体logistic多因素回归分析中ICP对GDM的OR值(1.426),在高龄妊娠、双胎妊娠、初产妇中,ICP对GDM的相关性不显著(P>0.05),但是高龄妊娠亚组和双胎妊娠亚组中ICP的例数均较少,分别有43例和17例(表4)。

表4 ICP对GDM的logistic多因素分层分析

3 讨 论

GDM是妊娠期才出现的糖代谢异常,存在GDM高危因素的患者妊娠后更易合并GDM,这些高危因素包括高龄妊娠、多胎妊娠、肥胖、多囊卵巢综合征、既往GDM病史、糖尿病家族史等[11]。ICP属于妊娠特有疾病,发病机制仍不清楚,遗传、激素、免疫和环境因素均可能参与了ICP发病过程[12]。目前已知的ICP高危因素包括慢性肝胆疾病、ICP家族史、前次妊娠ICP病史、高龄妊娠、双胎妊娠及人工授精妊娠等[13]。因此,GDM与ICP都属于妊娠期发病的疾病,具有共同的高危因素。本研究结果提示,GDM组中ICP比例(1.6%)显著高于非GDM组合并ICP比例(1.1%)(P=0.047),同时GDM的其他风险因素包括年龄、BMI、产次、双胎妊娠、PCOS、辅助生育、妊娠合并甲状腺疾病、子痫前期。为了排除这些混杂因素的影响,进一步的多因素回归分析提示,除年龄、BMI、PCOS、甲状腺疾病属于GDM的危险因素之外(P<0.05),ICP也与GDM显著相关(OR=1.426,95%CI为1.011～2.011)。

来自瑞典的一项较早的大样本研究提示,ICP孕妇更易合并GDM(OR=2.81,95%CI为2.32～3.41)[14],但该研究仅统计了单胎的数据,且纳入的是1997～2009年的病例,其所用的GDM诊断标准可能与本研究不同。来自澳大利亚的大样本研究显示,相比非ICP患者,ICP患者更易合并GDM或孕前糖尿病(OR=1.70,95%CI为1.45～1.99)[15]。近期,中国一项多中心回顾性研究提示,单胎妊娠中ICP与GDM、子痫前期的风险增加有关[4]。一项纳入了17688例ICP的系统分析显示,ICP显著增加GDM的风险(OR=2.28,95%CI为1.69～3.07)[16]。2020年一项meta分析得出一致的结果[17]。但上述研究主要探讨了ICP与GDM发生率之间的关系,未对胆汁酸水平与GDM的相关性、ICP与血糖水平的相关性进行探讨,也未根据相关因素进行分层分析。

本研究提示,ICP与GDM患者的OGTT-1h血糖水平显著正相关(P<0.05)。Axelsen等[18]研究提示,伴有和不伴有ICP的GDM患者,在OGTT-2h血糖值、妊娠中期和晚期糖化血红蛋白值或妊娠期间最大胰岛素需用量方面均无统计学差异,其2h血糖值的结果与本研究一致,但该研究并未分析1h血糖水平的差异。OGTT-1h和2h血糖一般与胰岛素分泌和敏感性相关,ICP对胰岛素敏感性的影响值得进一步探讨。本研究还提示,GDM病例中重度ICP占比和血清TBA水平更高,这提示胆汁酸水平越高,GDM风险可能更大。Mashburn等[19]研究提示,与TBA小于100μmol/L的ICP患者相比,严重ICP患者(TBA≥100μmol/L)更易合并GDM。此外,报道显示妊娠早期和中期血清TBA水平较高的孕妇发生GDM的风险较高,TBA可能是GDM的一个危险因素[20]。Marathe等[21]研究提示,重度ICP患者具有更高的GDM发生风险(OR=3.53,95%CI为2.22～5.60),提示GDM发生风险随着ICP严重程度增加而上升。ICP属于胆汁酸代谢异常性疾病,ICP患者血清和肠道胆汁酸的水平和组成会发生相应改变,可能会对糖代谢带来影响。近年的质谱分析提示,GDM患者体内的胆汁酸水平发生了显著变化[5]。因此,胆汁酸代谢异常与GDM发生密切相关。目前已知,胆汁酸可通过法尼酯类衍生物X受体(FXR)信号通路参与糖代谢的调节[7]。动物实验提示,血清胆汁酸升高导致FXR活性降低是ICP中糖代谢改变的原因[22],FXR缺乏导致胰岛素抵抗[8]。上述研究发现支持了本研究结果,胆汁酸代谢异常可能促进了GDM的发生和发展,但需进一步研究其具体机制。

为了进一步探讨不同人群中ICP对GDM的相关性,本研究进行了分层分析,结果提示,在非高龄妊娠、单胎妊娠或经产妇中,ICP与GDM呈显著相关(P<0.05),与总体研究结果一致。在高龄妊娠亚组中,ICP与GDM的相关性不显著(P>0.05),可能与高龄妊娠亚组中ICP病例数(43例)与非ICP病例数(2688例)存在悬殊有关,即分层导致高龄ICP病例过少。因此有待收集更多高龄妊娠合并ICP病例,以进一步探讨。本研究结果显示,双胎妊娠亚组中,ICP与GDM发生风险无显著相关。Shan等[23]研究也提示,与双胎未合并ICP组相比,双胎合并ICP组GDM发生比例无统计学差异。但是,本研究双胎妊娠合并ICP病例数偏少。Liu等[24]研究提示双胎ICP组发生GDM比例(23.3%)显著高于双胎未合并ICP组(11.7%),但该研究仅排除孕前糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎儿畸形和死胎史,其他妊娠合并症并未排除,且病例采用了不同的GDM诊断标准。因此,对于双胎妊娠中ICP与GDM的相关性,需扩大样本量进一步探讨。本研究提示,初产妇中并未观察到ICP与GDM显著相关,可能原因:(1)初产妇相对较年轻,年龄相关的GDM风险较小;(2)相比与多产次妇女,产次低的妇女血脂异常(包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症等)比例较小[25],而血脂异常与GDM发生密切相关[26];(3)初产妇不具有GDM病史、巨大儿分娩史等GDM高危因素。这些初产妇本身具有的保护因素,可能影响到ICP与GDM的相关性,与经产妇相比,初产妇本身与GDM、ICP[13]的关联度均较小。本研究系回顾性研究,未能收集和统计到这些保护性因素(混杂因素),可能影响了初产妇中的分析结果。

综上所述,ICP与GDM显著相关,并且在重度ICP或胆汁酸水平较高的ICP中,相关性更显著。此外,ICP与GDM血糖水平可能存在相关性,可为临床GDM的防控提供参考依据。但是本研究属于横断面研究,存在一定的局限性,未能明确彼此之间的因果关系,有待进一步探索。