GnRHa联合芳香化酶抑制剂在子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜癌保育治疗中的研究进展*

蒯 丹,李小燕,田文艳,王颖梅,张慧英

(1.天津医科大学总医院,天津 300070;2.天津市女性生殖健康与优生重点实验室,天津 300070)

2020年中国子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)新发病例81964例,死亡病例16607例,发病率及死亡率均呈上升趋势[1]。EC患者中,约14%～29%为绝经前女性,4%～14%年龄在40岁以下[2-3]。研究显示,EC患者确诊时,70%～88%尚未完成生育[4]。子宫内膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia,EAH)为EC的癌前病变,EAH患者中25%～40%同时存在子宫内膜癌[5]。对于AH和早期子宫内膜样癌患者,若无生育需求应首选全子宫切除术,对于有生育需求的患者,应严格对其进行评估,符合保留生育治疗适应证的患者可行保留生育功能的治疗。

1 EAH及早期EC保育治疗的现状

对于有生育需求且符合保留生育功能治疗的EAH及早期EC患者,大剂量孕激素治疗为首选治疗方案[6],如口服醋酸甲地孕酮(megestrol acetate,MA)(160mg～320mg/d)或醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)(250mg～500mg/d)。孕激素主要通过拮抗雌激素的作用从而抑制子宫内膜增殖,促进病变的子宫内膜萎缩,多在用药12周后起效,有效率为55.0%～85.7%,达到完全缓解的中位时间为6～9个月,复发率为30%～40%[7-9]。一项荟萃分析[10]纳入28项研究,619例接受保留生育功能治疗的早期EC患者,其中456例患者单纯口服孕激素治疗,孕激素种类为MA(剂量40～400mg/d)或MPA(剂量30～1500mg/d),完全缓解率为76.3%(95%CI为70.7%～81.1%),复发率为30.7%(95%CI为21.0%～42.4%),妊娠率为52.1%(95%CI为41.2%～66.0%)。大剂量孕激素的常见副作用为体重增加,占比67.7%～79.2%[11-12],13.2%的患者可出现肝功能异常,1.9%的患者可出现凝血功能异常[10]。有研究报道,口服孕激素保留生育功能治疗的患者中5%出现静脉血栓[13],另有少部分患者可能出现异常子宫出血、水肿、头痛、恶心、乳腺胀痛、夜尿增多或皮疹等过敏反应[6]。口服孕激素的不良反应可能使患者的依从性下降,影响治疗效果;长期大剂量单纯孕激素治疗的患者子宫内膜可能出现孕激素抵抗,导致疗效降低;体重增加可能促进子宫内膜病变的加重,降低疾病的完全缓解率、妊娠率,增加疾病的复发率。因此,对于肥胖、孕激素治疗效果不佳的EAH/EC患者,临床上迫切需选择更合适的药物治疗方案。

宫内孕酮缓释系统能局部释放高效孕激素,直接对子宫内膜病变部位发挥作用,较口服孕激素,全身不良反应少且较轻,2019年国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)将左炔诺孕酮宫内节育系统(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS)纳入子宫内膜癌保留生育治疗方案。一项荟萃分析纳入LNG-IUS联合促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRH-a)治疗的患者57例,早期EC患者的完全缓解率为73.7%,复发率为7.0%,妊娠率为66.7%;LNG-IUS联合孕激素治疗的患者33例,早期EC患者的完全缓解率为78.8%,复发率为3.0%,妊娠率为46.2%[10]。宫腔较大及存在乳腺癌病史的患者应谨慎选择LNG-IUS[6]。宫腔内子宫内膜病灶局限的EAH/EC患者,可采用宫腔镜下病灶切除联合大量孕激素治疗。荟萃分析纳入宫腔镜子宫内膜病灶切除后联合口服孕激素(MA 80～160mg/d或MPA 160mg/d)治疗或LNG-IUS患者73例,患者的完全缓解率为95.3%(95%CI为87.8%～100%),复发率为14.1%(95%CI为7.1%～26.1%),妊娠率为47.8%(95%CI为33.0%～69.5%)[10]。对于合并胰岛素抵抗或糖尿病的患者,可采用二甲双胍联合达英-35治疗,但目前报道病例数较少[14]。

2 GnRH-a联合芳香化酶抑制剂在EAH及早期EC保育治疗的可行性

2.1 GnRH-a与芳香化酶抑制剂治疗EAH/EC的作用机制 GnRH-a通过与内源性GnRH竞争性结合GnRH受体,阻断GnRH与其受体结合,从而阻断二聚体复合物的形成和信号的传递,中枢性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,抑制黄体生成素及卵泡刺激素的释放,从而降低雌二醇水平及其对子宫内膜的增殖作用[15]。此外,GnRH-a对卵巢存在保护作用机制,包括减少原始卵泡激活、通过降低雌激素水平减少卵巢灌注等[16]。Wu等[17]研究认为,GnRH促进EC细胞迁移和侵袭的潜在作用是通过结合GnRH I受体,激活ERK1/2和JNK通路,进而诱导与转移相关的基质金属蛋白酶-2活性。

芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor,AI)可抑制芳香化酶的活性,从而有效抑制雌激素的合成,降低雌激素水平,抑制EAH/EC的发生发展。同时,AI可抑制子宫内膜癌组织旁分泌的芳香化酶活性,抑制其雄激素向雌激素转化的过程,从而降低子宫内膜病变组织局部的雌激素浓度[18],改善疗效。来曲唑是一种新型的高选择性AI,可通过拮抗中枢系统及抑制外周组织雌激素的合成降低体内雌激素的水平,减少雌激素对肿瘤生长的刺激作用;同时解除高雌激素水平对下丘脑和垂体的负反馈,增加促性腺激素的合成分泌而刺激排卵,使子宫内膜由增殖期向分泌期转化。吴思韵等[19]在BALB/c雌鼠上建立EC移植瘤模型,发现与甲地孕酮相比,来曲唑显著抑制EC移植瘤的生长。Thangavelu等[20]发现,与安慰剂组相比,阿那曲唑治疗组ERα及Ki-67表达显著降低,提示阿那曲唑可改善EC患者预后。需注意的是,绝经前妇女中,芳香化酶含量不足以抑制雌激素的合成,如单独使用芳香化酶抑制剂,负反馈使卵巢分泌的雌激素水平大幅升高。因此,对于保留生育功能的年轻EAH/EC患者,芳香化酶抑制剂必须联合使用中枢性卵巢功能抑制剂。

2.2 GnRH-a联合芳香化酶抑制剂在EAH/EC保育治疗中的疗效及影响因素 2019年《早期子宫内膜癌保留生育功能治疗专家共识》中建议,高效孕激素规范治疗无效时可尝试采用LNG-IUS或GnRH-a治疗[6]。Zhou等[18]纳入29例EAH/EC患者(18例接受GnRH-a联合LNG-IUS治疗,11例接受GnRH-a联合来曲唑治疗),中位随访时间18.7个月,EC患者的完全缓解率及复发率分别为88.2%、5.9%,EAH患者的完全缓解率及复发率分别为100%、8.3%,两组在达到完全缓解的中位时间无明显差异。北京协和医院对179例EAH/EC保育患者(60例EAH和119例EC)进行GnRH-a联合LNG-IUS/来曲唑治疗,EAH与EC患者的完全缓解率分别为96.7%、93.3%,达到完全缓解的中位时间分别为5.6个月、7.9个月,与单纯口服孕激素治疗相比,GnRH-a联合治疗的完全缓解率明显升高,提示GnRH-a联合治疗在EAH/EC保育治疗中的可行性[21]。

肥胖是接受保留生育治疗EAH/EC患者的肿瘤与生殖结局的独立危险因素[22],也是孕激素敏感的独立危险因素[23]。减重可明显改善EAH/EC保育治疗患者的妊娠结局[24]。与单纯口服孕激素相比,GnRH-a联合治疗不增加患者的体重。一项前瞻性队列研究[25]纳入6例子宫内膜癌保育治疗的肥胖患者[平均BMI为(35.5±1.4)kg/m2],均接受GnRH-a+AIs治疗,患者的完全缓解率为100%,随访4年均未复发,妊娠率为50%,活产率为75.0%,治疗期间体重均未增加。北京协和医院对60例超重、72例肥胖的EAH/EC保育患者进行GnRH-a联合LNG-IUS/来曲唑治疗,超重与肥胖患者的完全缓解率分别为93.1%、95.3%,在减重>3.5kg的患者中,完全缓解率可达97.9%[26]。Chen等[27]报道,与单纯口服孕激素患者相比,GnRH-a联合治疗AH/EC患者的完全缓解率更高(93.4% vs 75.6%)、复发率更低(12.2% vs 25.8%),减重>10%的患者完全缓解率更高(96.4%),妊娠率更高(33.3%),复发率较低(14.8%),提示在肥胖患者中,GnRH-a联合治疗与减重可明显改善EAH/EC患者保育治疗的临床疗效及妊娠结局。

针对孕激素治疗失败的患者,北京协和医院进行一项回顾性研究[28],纳入40例孕激素治疗失败的EC患者,采用GnRH-a联合来曲唑(GAI组)或联合LNG-IUS(GLI组)治疗,其CR率分别为91.7%、93%,妊娠率42%,活产率27%,16.7%的EAH患者及23%的EC患者复发,中位复发时间为18个月,减重≥3%的患者复发率明显降低。因此,对于口服孕激素治疗失败的EAH/EC患者,给予GnRH-a联合治疗能达到较满意的完全缓解率及生殖结局。俞梅等[29]研究中,4例早期EC保留生育功能治疗后复发患者,其中3例改为GnRH-a+来曲唑治疗后均达到完全缓解。对于孕激素治疗失败的人群,GnRH-a联合来曲唑可能是有效的治疗方案。

2.3 GnRH-a联合芳香化酶抑制剂治疗方案的不良反应 GnRH-a联合芳香化酶抑制剂治疗方案的不良反应较少且较轻,主要为低雌激素症状,包括潮热、盗汗等血管舒缩症状,阴道干燥或萎缩、骨质疏松、关节痛等。GnRH-a注射初期,少部分患者可能因一过性雌激素水平升高,导致异常子宫出血[30]。研究显示,接受GnRH-a的患者潮热多汗和情绪改变的发生率为60.0%,与未用GnRH-a治疗者比较,差异无统计学意义[31]。GnRH-a联合治疗相关不良症状可通过添加替勃龙等药物缓解相关症状,治疗期间可定期监测骨密度,适时补充维生素D及钙剂。

3 结语

GnRH-a联合芳香化酶抑制剂在EAH及早期EC保留生育功能的治疗中可取得良好的疗效及较低的不良反应,是肥胖、孕激素治疗失败及肝功能异常患者的新的选择方案,但目前研究均为回顾性研究或单中心小样本的前瞻性研究,未来可通过多中心联合的前瞻性研究,积累可靠的循证医学证据,为孕激素治疗失败的EAH/EC保育治疗患者提供有效的个体化的治疗方案,改善其肿瘤与妊娠结局。