二甲双胍与2型糖尿病患者卵巢癌风险及预后关系的meta分析*

谢 辉,郑玉玲

(河南中医药大学第一附属医院肿瘤科 河南中医药大学第一临床医学院,郑州 450000)

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤,是全球女性癌症死亡的第七大原因[1]。早期卵巢肿瘤通常位于骨盆深处,无明显症状,超过75%的卵巢癌患者在晚期诊断为盆腔和腹腔转移[2]。目前卵巢癌的标准治疗方法是手术切除、放疗及化疗,但由于其高的耐药率、复发率,5年生存率不足50%,严重威胁着患者生命。因此,探索治疗卵巢癌的新药显得尤为重要。二甲双胍是一线口服降糖药物,广泛用于治疗2型糖尿病,通过改善胰岛素抵抗和抑制肝脏中的糖异生来降低血糖水平。二甲双胍与糖尿病患者肿瘤的低发生率及低死亡率相关[3-4]。流行病学研究显示,二甲双胍使用与卵巢癌患者生存率关系的结果并不一致[5-8]。本研究通过荟萃分析评估二甲双胍对卵巢癌风险及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 文献检索 根据Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、SinoMed、中国知网(CNKI)、万方(WANFANG)、维普(VIP)等数据库进行在线检索,并对灰色文献进行了检索,包括会议、文献增刊以及正在进行的临床试验但尚未发表的研究。检索时间限定为建库初始至2023年2月。中文检索词:卵巢癌、二型糖尿病、二甲双胍;英文检索词:Ovarian Neoplasms、Diabetes Mellitus,Type 2、Metformin。每个检索词的医学主题词及其自由词相结合进行检索,收集二甲双胍治疗卵巢癌的相关临床研究。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:随机对照试验;队列研究、病例对照研究。研究对象均符合2019年美国糖尿病协会对2型糖尿病定义[9]或2020年中华医学会糖尿病学分会定义的2型糖尿诊断标准[10];不区分国籍、种族及年龄;观察组2型糖尿病患者使用二甲双胍;对照组2型糖尿病患者未使用二甲双胍,或给予非二甲双胍类药物治疗(胰岛素、噻唑烷二酮类、磺酰脲类药物和DPP-4抑制剂);结局指标包括卵巢癌发病风险(risk of ovarian cancer,ROC)、总生存期(overall survival,OS)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)、风险比(HR)及其95%置信区间(CI);经组织病理学确诊为卵巢癌;文献语种为英语或中文。排除标准:对儿童的研究、基础研究、病例报告、会议摘要、综述、荟萃分析、对同一研究人群重复发表和无相关数据的研究。

1.3 文献质量评价 纳入文献的方法学评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评价方法。从研究人群的选择、可比性和结果3个方面对文献进行质量评价,总分9分,NOS评分<4分为低质量文献,NOS评分4～6分为中等质量文献,NOS评分≥7分为高质量文献。

1.4 统计学处理 利用Review Manager5.3汇总计算总的HR值及其95%CI。通过统计量I2和Q检验进行异质性检验。若I2<50%或P>0.1则采用固定效应模型分析;反之则采用随机效应模型分析。采用逐一从集合估计中删除文献的方式进行敏感性分析探究稳健性。如异质性较高则进行亚组分析;采用漏斗图及Egger's或Begg's检验评估发表偏倚,如发现发表偏倚,则采用修剪和填充法来识别和纠正发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献一般情况 初检文献492篇。排除重复文献136篇,再通过浏览题目及摘要排除319篇,浏览全文排除22篇,最终纳入15篇。

2.2 纳入文献特征 纳入文献发表于2010～2019年。2篇前瞻性队列研究,10篇回顾性队列研究,1篇病例对照研究,1篇随机试验研究。2010年Home等文章中有两项研究。平均随访时间2～15年。样本量81～479475例。欧美研究10篇(其中美国5篇[11-15],英国2篇[16,17],芬兰2篇[7,18],德国1篇[19]),亚洲研究5篇(中国4篇[20-23],以色列1篇[24])。所有研究对照药物均为非二甲双胍。文献质量评价结果显示文献平均得分为7.5分,表明纳入文献质量较高。文献详细特征见表1。13篇研究矫正了常见混杂因素的影响,包括性别、年龄、体质量指数(body mass index,BMI)等,具体混杂因素见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的变量调整

2.3 Meta分析结果

2.3.1 二甲双胍与卵巢癌发病率的关系 7项[11-12,16,18-20]研究报道了二甲双胍与卵巢癌发病率的关系。异质性来源分析显示,排除Tseng等[20]研究后,异质性I2由31%降至0%。表明此文献为异质性来源,予以排除。剩余6项研究的异质性结果显示I2=0%,P=0.56,故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示,二甲双胍并不能降低卵巢癌发病率(HR=0.87,95%CI为0.70～1.10,P=0.24),见图1。逐一排除剩余文献的方式进行敏感性分析,结果发现删除任意一项研究总效应量无实质性变化,表明元分析稳定性好。Egger's检验P=0.707,Begg's检验P=0.181,提示无发表偏倚,结果稳健。

图1 二甲双胍与卵巢癌发病率的森林图

2.3.2 二甲双胍与2型糖尿病合并卵巢癌患者总生存率的关系 9篇[7,13-15,17,21-24]文献报道了二甲双胍与2型糖尿病合并卵巢癌患者总生存率的关系。异质性检验结果I2=75%,P<0.0001,使用随机效应模型进行分析。删除任意一项文献,总效应量变化不大,稳定性尚可接受。Meta分析结果(图2)提示,二甲双胍提高2型糖尿病合并卵巢癌患者的总生存期(HR=0.51,95%CI为 0.35～0.75,P=0.0006)。漏斗图的视觉评估及Egger's检验(P=0.006)、Begg's检验(P=0.754)提示有轻度发表偏倚。经剪补法进行增补发现无需增加文献。

图2 二甲双胍与2型糖尿病合并卵巢癌患者OS的森林图

2.3.3 二甲双胍与2型糖尿病合并卵巢癌患者PFS的关系 4篇[13-14,21-22]文献报道了二甲双胍与2型糖尿病合并卵巢癌患者PFS的关系。异质性检验结果I2=0%,P=0.93,使用固定效应模型进行分析。Meta分析结果(图3)提示,二甲双胍能改善2型糖尿病合并卵巢癌患者的PFS,差异有统计学意义(HR=0.37,95%CI为0.27～0.51,P<0.00001)。

图3 二甲双胍与2型糖尿病合并卵巢癌患者PFS的森林图

2.3.4 亚组分析 涉及卵巢癌发病率、PFS的文献过少,纳入文献无明显异质性(I2=0%),无需亚组分析,因此只需对OS进行亚组分析。根据地区、是否调整BMI与化疗药物的混杂因素进行分类,见表3。亚组分析结果显示,相比于欧美人群,二甲双胍能显著延长亚洲人群的总生存期。相比未调整混杂因素BMI及化疗药物,调整过BMI和化疗药物混杂因素的研究中,二甲双胍的保护作用更强。

表3 二甲双胍与卵巢癌OS的亚组分析

3 讨 论

二甲双胍一直以来被作为降糖药物来使用,但近年越来越多的研究揭示了其在抗肿瘤方面的效果,二甲双胍不仅能降低患癌风险,还能增加癌症患者的存活率。本结果显示,二甲双胍暴露不能降低糖尿病患者的卵巢癌发病率,但可明显延长卵巢癌患者的OS和PFS,与Shi等[25]结果不一致。浏览全文发现Shi等5项观察性研究中的异质性较高,Tseng等[20]研究所占权重是44%,排除掉此项研究后异质性降至0%,是异质性来源,分析发现不同地区与样本量可能是造成异质性的主要原因。

本研究结果显示,二甲双胍能延长卵巢癌患者的OS,这与前期研究结果相似[5,6,25-27]。本研究荟萃分析增加了近几年国内外研究,进行了敏感性分析,发病偏倚检验及亚组分析,因此证据更有说服力。本研究结果显示,不论是亚洲地区还是欧美地区,二甲双胍对OS有显著改善作用;不论是否调整混杂因素BMI及化疗药物,二甲双胍均具有改善总OS的作用。本研究还发现,二甲双胍可改善卵巢癌患者的PFS,结论与Dilokthornsakul等[5]、Lu等[6]和唐丽敏[26]研究一致,但与黄言等[27]研究结果不一致。重新纳入黄言等数据进行meta分析,发现糖尿病患者中二甲双胍的使用与卵巢癌患者的PFS有关,差异有统计学意义(P=0.002)。Wang等[8]研究显示,二甲双胍与卵巢癌患者无疾病生存期无关。但Wang把无复发生存期数据当成无疾病生存期纳入了分析,删除错误数据进行meta分析后发现,二甲双胍与卵巢癌无疾病生存期有关(P=0.001)。因此,二甲双胍的使用与卵巢癌的OS及PFS密切相关,本研究结论更可靠。

据报道,二甲双胍在细胞水平上通过间接和直接作用发挥抗肿瘤作用。二甲双胍的间接作用是通过改善胰岛素抵抗、降低循环胰岛素水平。二甲双胍的直接抗肿瘤作用并不依赖于胰岛素,而是直接作用于肿瘤细胞和激活免疫应答。二甲双胍可通过激活AMPK,从而使雷帕霉素(mTOR)相关信号通路失活,从而抑制肿瘤细胞增殖。此外,二甲双胍可减少卵巢癌干细胞数量、阻滞细胞周期、抑制肿瘤血管生成、激活体内免疫系统、抑制氧自由基的产生抑制肿瘤生长[28-29]。

本研究尚存在一定的局限性:(1)纳入文献不多,且缺少高质量RCT研究;(2)虽然大多数纳入研究都对潜在混杂因素进行了调整,但不能排除其他可能影响结果的因素,如二甲双胍使用剂量与时间、种族、年龄、肿瘤分期、抗肿瘤药物的使用;(3)不能排除发表偏倚的可能性,以及存在时间相关偏倚。

综上所述,与未使用二甲双胍或使用其他降糖药物相比,糖尿病患者使用二甲双胍并不能降低卵巢癌发病率,但可能改善合并有卵巢癌患者的OS和PFS。鉴于本研究结果以纳入的观察性研究结果为主,因此需更多高质量、大样本、双盲的随机对照临床试验来验证二甲双胍对卵巢癌预防和预后的有益作用。