儿童肥胖与维生素D缺乏研究进展

贾富华 武书丽

【摘要】 儿童肥胖与维生素D缺乏（VDD）已成为国内外严重的公共卫生问题。肥胖儿童的VDD是容积稀释、脂肪固存、代谢性脂肪肝、维生素D剂服用率低等多因素作用的结果。VDD能够干预脂肪组织新陈代谢、瘦素水平等，成为肥胖的危险因素之一。对VDD进行干预对于减少体脂的作用尚未明确，但与正常儿童相比，肥胖儿童需要补充更高剂量的维生素D才能达到充足的血清浓度。本文就儿童肥胖与VDD的联系、肥胖儿童VDD推荐治疗剂量结合目前研究进行综述。

【关键词】 维生素D缺乏 儿童肥胖 25-羟维生素D 剂量

Research Progress of Childhood Obesity and Vitamin D Deficiency/JIA Fuhua， WU Shuli. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -172

[Abstract] Childhood obesity and Vitamin D deficiency （VDD） have become serious public health problems at home and abroad. VDD in obese children is the result of multiple factors such as volume dilution， fat retention， metabolic fatty liver and low vitamin D dosage rate. VDD can interfere with adipose tissue metabolism and leptin level， and become one of the risk factors for obesity. The role of VDD intervention in reducing body fat is not clear， but obese children require higher doses of vitamin D supplementation to achieve adequate serum concentrations compared with normal children. In this article， the childhood obesity and VDD， obese children VDD recommended dosage treatment combined with the present study were reviewed.

[Key words] Vitamin D deficiency Childhood obesity 25-hydroxyl vitamin D Dosage

First-author's address： Inner Mongolia Medical University Graduate School， Hohhot 010059， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.038

兒童肥胖是备受国际关注的健康问题。世界卫生组织在《2030年可持续发展议程》特别提到了肥胖是仅次于高血压的全球主要代谢性危险因素。我国国家卫生健康委员会同教育部等6个部门于2020年制定的《儿童青少年肥胖防控实施方案》指出，中国儿童青少年超重肥胖率正呈现快速上升趋势，已成为威胁中国儿童青少年身心健康的重要公共卫生问题，儿童青少年超重肥胖的预防与干预迫在眉睫^[1]。儿童肥胖的发生和发展极其复杂，膳食摄取和运动消耗的不均衡是导致儿童青少年肥胖的重要因素。肥胖儿童可进一步发展成青少年代谢综合征，若持续至成年可能会引发高血压、糖尿病、冠心病、痛风及其他病症，近远期危害极大，所以早期预防和积极干预尤为重要。

维生素D是机体所需的一类脂溶性维生素，其对钙和骨的平衡至关重要^[2]，1，25-二羟维生素D[1，25-（OH）₂D]是其活性形式，通过与维生素D受体（VDR）结合发挥生理作用。VDR存在于人体多系统中，包括骨骼系统、免疫系统、生殖系统等。1，25-（OH）₂D通过与VDR结合参与调节各种细胞的增殖、分化和凋亡，使其具有免疫调节、抑制肿瘤发生、抗炎、抗心血管疾病等作用。

近年来，有研究发现儿童肥胖与维生素D缺乏（VDD）或不足之间存在显著相关性^[3]，维生素D可能通过调节脂肪细胞的活动来影响肥胖。因此，VDD可能不再是一种疾病，而是导致肥胖儿童代谢疾病的中介。本文结合近年来的相关国内外研究进展，探讨儿童VDD与儿童肥胖的关系、影响因素及干预治疗。

1 儿童肥胖与维生素D的相互作用

1.1 儿童肥胖对VDD的影响

维生素D不足或缺乏在肥胖儿童中很常见^[4-8]，且BMI与维生素D的水平呈负相关^[5]。国内有学者对50名肥胖儿童和30名健康儿童进行了对照试验，以评估其循环血清25-羟维生素D[25-（OH）D]水平，结果表明肥胖组循环血清25-（OH）D水平显著低于对照组，且肥胖程度越严重，循环血清25-（OH）D水平越低^[9]。类似的，国外学者对384名儿童和青少年进行的横断面研究表明儿童肥胖是维生素D缺乏症的一个危险因素，青少年肥胖儿童可能更易伴VDD^[10]。另一项荟萃分析搜索了3 155篇相关文章分析得出，发现儿童肥胖与维生素D缺乏症之间的关联风险为1.41[95%CI（1.26，1.59）]^[11]。肥胖儿童维生素D缺乏症的高患病率足以引起我们的重视，及时纠正VDD不仅能避免维生素缺乏症，对其社会情绪发育也是至关重要的，建议肥胖儿童应提前预防或及时干预VDD。

1.1.1 容积稀释 儿童肥胖伴随VDD或不足的原因有很多，除了肥胖儿童不良的饮食习惯和较少的运动致紫外线照射减少外，维生素D的容积稀释是目前被广泛接受的观点之一。脂溶性是维生素D的特性之一，肥胖儿童相对提供了更大的储存空间，从而导致血清维生素D浓度显著降低。类似的研究结果表明，脂肪中过量储存的维生素D不仅会降低脂肪组织相关代谢酶的活性，还会降低循环血清25-（OH）D的浓度^[5]，这也解釋了维生素D水平与BMI之间的反比关系的原因。那是否可以通过减肥来提高血清维生素D水平？国内外学者对此进行了研究。一部分结果表明，在进行减肥的同时，可伴随循环血清25-（OH）D水平升高^[12-13]，而另一部分结果显示减轻体重并不会显著增加血清维生素D水平^[14]。这一矛盾的出现，提示肥胖儿童的VDD是多种因素作用的结果，不能仅用容积稀释说明。

1.1.2 脂肪固存假说 维生素D的脂肪固存假说也被认为是肥胖儿童VDD的主要原因^[15]。通过一项前瞻性对照研究，刘瑞萍等^[16]对198名肥胖儿童和145名健康儿童进行了维生素D干预治疗，结果表明，肥胖儿童的肥胖程度越重，他们对补充剂的反应越差。同样的，Tayde等^[17]发现服用相同剂量的维生素D制剂后，肥胖儿童血清维生素D浓度的增加幅度比正常儿童低2.2倍。从而说明维生素D的脂溶性特性使其大部分储存于脂肪组织中，致使肥胖儿童的维生素D生物利用度不如正常儿童，呈显著低水平。这也解释了肥胖儿童的血浆维生素D水平不足的原因。

1.1.3 代谢性脂肪肝 非酒精性脂肪肝（NAFLD）与肥胖息息相关，其发病机制主要与葡萄糖-胰岛素平衡代谢障碍有关^[18]。由于代谢性疾病与NAFLD之间的紧密联系，这种疾病被重新命名为代谢性脂肪肝（MAFLD）^[19]。近年来，鉴于MAFLD与肥胖之间的密切联系，维生素D在MAFLD中的潜在作用引起了诸多学者的兴趣。目前已有的流行病学数据表明，低水平循环血清25-（OH）D与通过生物化学、影像学或活检诊断的MAFLD相关。一项荟萃分析对这些数据进行总结，其中NAFLD受试者VDD的可能性比对照组高26%^[20]。Hourigan等^[21]通过测量经活检确诊为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的102名儿童的血清，发现NAFLD儿童VDD的患病率高达78%。我们还从动物研究中了解到，VDR的正常功能对肝脏纤维化至关重要，因为敲除VDR的小鼠表现出伴有纤维化的自发性肝损伤^[22]。Barchetta等^[18]表示，肝脏VDR表达与组织病理学上的NAFLD严重程度呈负相关。总体而言，已发表研究的数据表明，与对照组相比MAFLD受试者更有可能缺乏维生素D。然而，由于上述研究的性质（即横断面研究）和局限性（包括MAFLD诊断方法、研究组之间的临床异质性和VDD症定义的非统一），无法确定结果的明确方向性。

1.1.4 其他 一些学者指出脂肪组织中有表达与维生素D代谢相关的酶，参与维生素D的代谢，对维生素D具有缓冲作用，可以阻止其活性形式的不受控制的合成，导致肥胖者的血浆维生素D水平降低^[23]。刘义洋等^[24]使用横断面调查，对广州市部分小学、初中和高中学生进行了调查，结果发现，超重或肥胖学生的维生素D补充剂使用率欠佳，呈较低水平，这也可能是肥胖儿童普遍不足的原因之一。

1.2 VDD对肥胖的影响

关于VDD对肥胖的影响，焦点仍较多集中在VDD参与肥胖发病机制的假设研究中。有学者认为循环血清25-（OH）D水平取决于脂肪组织中维生素D的储存，这表明脂肪组织可能通过调节维生素D影响肥胖^[25]。Shi等^[26]在早期的研究中指出1，25-（OH）₂D通过调节脂肪细胞Ca²⁺的信号传递来协调脂肪生成和溶解。不仅如此，1，25-（OH）₂D还可通过增加脂解和异丙肾上腺素刺激的脂肪分解，减少三酰甘油的积累。因此，摄入维生素D可减少细胞内脂肪积累并增加脂肪溶解^[27]。

既往研究中，VDD、瘦素和肥胖三者的关系颇受关注。瘦素是一种在脂肪细胞中表达的激素，以自由结合的形式在血清中循环，它的表达与分泌都与身体脂肪和脂肪细胞大小相关^[28-29]。一项较早的研究显示，肥胖与瘦素关系密切，其通过调节身体脂肪质量，在控制体重方面起着重要作用^[29]，且瘦素与脂肪质量直接相关。循环的瘦素分子将有关脂肪组织中储存的能量的信息传递到大脑（下丘脑），使食欲下降并影响能量消耗。学者们认为血循环中维生素D参与机体瘦素合成过程，其缺乏会导致瘦素水平下降，但储存于人体脂肪细胞内的循环血清25-（OH）D则可抑制瘦素分泌^[30-31]。肥胖者VDD及脂肪细胞内25-（OH）D含量增多均可导致体内瘦素水平降低。当肥胖儿童合并VDD时，可致瘦素低水平状态。然而，在对血清瘦素的相关研究中发现，肥胖的特点不是瘦素缺乏，而是高瘦素水平，有研究表明，血清瘦素水平有一个阈值水平，高于该水平，瘦素无法进入脑脊液，到达调节食欲的下丘脑区域，血清瘦素高有可能只是单纯反映了人体内的高脂肪组织水平^[28]，所以考虑高瘦素水平与肥胖状态的“瘦素抵抗”有关^[28-29]。根据瘦素与肥胖的关系，有研究发现补充维生素D可以提高身体对瘦素的利用率^[32]。总的来说，瘦素参与脂肪的代谢，维生素D不仅参与瘦素合成且可对抗肥胖状态下的“瘦素抵抗”，三者关系密切，提示补充维生素D在干预肥胖中可能具有一定作用，三者更深入的关系可通过进一步研究证实。

除上述支持维生素D影响肥胖的证据以外，也有实验发现，由于缺乏维生素D，使得甲状旁腺激素释放增加，从而促进脂肪细胞中的钙的流入，反而促进脂肪生成^[32]。由此可见，VDD通过多种机制影响肥胖，VDD是儿童肥胖的众多危险因素之一。

2 纠正肥胖儿童的VDD

2.1 补充维生素D对肥胖的影响

关于补充维生素D是否可以干预肥胖这一观点，目前尚存争议。部分研究表明补充维生素D可顯著降低受试者的BMI^[33]。如Cordeiro等^[34]通过对照试验向诱导性肥胖大鼠补充维生素D，结果显示补充维生素D的实验组大鼠的体重增加速率下降、腹部脂肪沉积和脂质分布得到改善。提示补充维生素D可能是降低体重增加速率和干预肥胖的良好策略。相反，也有部分研究结果并不支持维生素D在治疗肥胖方面的作用^[35-36]。一项荟萃分析通过分析大量相关研究数据得出干预性研究并不支持补充维生素D对体重的有益作用的结论^[14]。同样，Abbas^[37]也指出补充维生素D可以预防肥胖，但不会导致体重减轻。因此，补充维生素D与儿童肥胖治疗之间的因果关系尚不充分，两者之间的关系仍需进一步研究。

2.2 VDD治疗对肥胖的影响

2.2.1 高剂量治疗肥胖儿童VDD 关于如何治疗超重和肥胖儿童的VDD和不足仍是临床面临的一大难题，不同国家对于这一治疗有不同的标准。目前临床工作中被广泛借鉴的是美国内分泌学会于2011年发布的指南^[38]。该指南指出，对于肥胖儿童，建议补充至少2～3倍剂量的维生素D（至少6 000～10 000 U/d）治疗VDD，使血清25-（OH）D水平达到30 ng/mL以上，然后维持在3 000～6 000 U/d。法国儿科学会营养委员会则建议有潜在超重或肥胖潜在风险的儿童，可以选择在冬季为5～10岁的肥胖儿童服用维生素D，80 000 IU单剂量和100 000 IU单剂量，或者选择在1～10岁年龄段内连续补充维生素D^[39]。对于肥胖儿童维生素D缺乏症，指南均建议给予高剂量治疗量。

Tayde等^[17]发现服用相同单剂量（150 000 IU）维生素D，肥胖儿童的血清维生素D浓度的上升幅度较正常儿童低2.2倍。同样，一项非随机试验表明，肥胖儿童对标准剂量维生素D3的反应明显低于非肥胖儿童^[40]。由此可见肥胖儿童的肥胖程度越重，对补充剂的反应性越差^[16]，进一步证明治疗肥胖儿童VDD需给予高剂量。基于此，国内研究者对维生素D不足或缺乏的8～18岁肥胖儿童给予补充25 000 IU/周的维生素D，发现85%的儿童达到了维生素D充足率^[41]。在另外一项随机对照试验中，35名患有VDD症的肥胖青少年接受了剂量为4 000 IU/d（28 000 IU/周）的维生素D的补充，6个月后93%受试者安全地达到了足够的水平^[42]。Asghari等^[43]对378名符合条件的儿童进行了一项分组对照试验，并分别在6个月和12个月时对他们进行600、1 000和2 000 IU/d的维生素D治疗，与600 IU/d组相比，在补充1 000和2 000 IU/d后，25-（OH）D的浓度显著增加。

综上，建议给予高剂量的维生素D治疗肥胖儿童的VDD，由于研究存在异质性（如国籍、季节、日照时间等方面差异；受剂量给予不明确的影响，不同程度低于指南中推荐的剂量），提示未来需要通过大量临床研究获得数据，以便更准确地量化和评估治疗药物的剂量。

2.2.2 高剂量治疗肥胖儿童VDD的安全性 高剂量服用维生素D治疗时是否会产生毒性作用，美国内分泌学会对此做出了界定：在缺乏医疗监督的情况下，维生素D剂量不应超过以下范围：6 月以下的婴儿最大膳食补充量为1 000 U/d；6个月～1岁的婴儿不超过1 500 U/d；1～3岁儿童的剂量不应超过2 500 U/d；4～8岁儿童不应超过3 000U/d；8岁以上儿童的剂量不应超过4 000 U/d^[37]。当为了纠正VDD，需要更大剂量的维生素D时，0～1岁的儿童可以补充2 000 U/d的维生素D；1～18岁的儿童可以补充4 000 U/d的维生素D。在临床工作中，可适当参考该指南对肥胖儿童VDD进行安全的高剂量治疗。

3 总结

肥胖和VDD互相影响，成为儿童肥胖的危险因素之一，与容积稀释、脂肪固存、代谢性脂肪肝、维生素D剂服用率差等多因素密不可分。维生素D可以减少脂肪堆积，增加脂肪溶解，也可以提高瘦素利用率，改善肥胖儿童的新陈代谢。肥胖儿童治疗VDD需高剂量维生素D补充剂，以确保血清维生素D浓度达到健康儿童的水平，具体高剂量仍需大量临床数据规范，且适用于治疗我国儿童VDD的剂量使用标准也需进一步数据支持。由于研究的异质性和混杂性，干预肥胖对于改善VDD状态的作用尚不清楚，仍需进一步研究来澄清两者之间联系。

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（收稿日期：2023-04-10） （本文編辑：郝天煜）

*基金项目：2022年度自治区卫生健康科技计划项目（202201046）

①内蒙古医科大学研究生院 内蒙古 呼和浩特 010059

②内蒙古自治区人民医院

通信作者：武书丽