骨转换标志物联合全身骨显像检测诊断早期骨转移的临床价值

黎心四 杨凭飞 文晓琴

【摘要】 目的：探討骨转换标志物联合全身骨显像检测诊断早期骨转移的临床价值。方法：回顾性收集2019年8月—2022年3月于萍乡市人民医院核医学科进行双探头单光子发射型电子计算机断层扫描仪（SPECT/CT）全身骨显像检查的100例患者的病历资料。根据患者病理检查结果将患者分为转移组（n=52，已出现骨转移）和未转移组（n=48，未发现骨转移）。两组患者均接受SPECT/CT全身骨显像检查及骨转换标志物水平检测。比较转移组和未转移组骨转换标志物水平，分析骨转换标志物联合全身骨显像诊断早期骨转移的临床价值，并比较不同Soloway分级患者骨转换标志物水平。结果：转移组N端中段骨钙素（N-MID-OT）、β-胶原降解产物（β-CTX）、总Ⅰ型前胶原氨基端肽（T-PⅠNP）、甲状旁腺素（PTH）水平均高于未转移组（P<0.05）；不同Soloway分级患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠNP、PTH水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；Soloway 3级组患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠNP、PTH水平均高于Soloway 1级组和Soloway 2级组（P<0.05）；骨转换标志物联合全身骨显像诊断的特异度高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨显像单独检测（P<0.05）。结论：骨转换标志物联合全身骨显像能够提高诊断早期骨转移的特异度。

【关键词】 骨转移 骨转换标志物 全身骨显像

Clinical Value of Bone Turnover Markers Combined with Whole Body Bone Imaging in Diagnosis of Early Bone Metastasis/LI Xinsi， YANG Pingfei， WEN Xiaoqin. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -123

[Abstract] Objective： To explore the clinical value of bone turnover markers combined with whole body bone imaging in diagnosis of early bone metastasis. Method： The medical records of 100 patients who underwent single-photon emission computed tomography/computed tomography （SPECT/CT） whole body bone imaging from August 2019 to March 2022 in Nuclear Medicine Department of Pingxiang People's Hospital were retrospectively collected. The patients were divided into metastatic group （n=52， with bone metastasis） and non-metastatic group （n=48， without bone metastasis） according to the results of pathological examination. Patients in both groups were received SPECT/CT whole body bone imaging examination and bone turnover markers detection. The levels of Soloway grades and bone turnover markers were compared between the metastatic group and non-metastatic group， and the clinical value of bone turnover markers combined with whole body bone imaging in the diagnosis of early bone metastasis was analyzed， and the levels of bone turnover markers in patients with different Soloway grades were compared. Result： The levels of N-mid osteocalcin （N-MID-OT）， β-collagen degradation products （β-CTX）， total type Ⅰ procollagen N-terminal peptide  （T-PⅠNP） and parathyroid hormone （PTH） in metastasis group were higher than those in non-metastasis group （P<0.05）. There were statistically significant differences in N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP and PTH levels among patients with different Soloway grades （P<0.05）. The levels of N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP and PTH in Soloway grade 3 group were higher than those in Soloway grade 1 group and Soloway grade 2 group （P<0.05）. The specificity of bone turnover markers combined with whole body bone imaging was higher than those of N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP， PTH and whole body bone imaging alone （P<0.05）. Conclusion： Bone turnover markers combined with whole body bone imaging can improve the diagnosis specificity of early bone metastasis.

[Key words] Bone metastasis Bone turnover markers Whole body bone imaging

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.027

恶性肿瘤是目前对人类生命安全构成严重威胁的主要疾病之一。恶性肿瘤通过不断增殖发展，至中晚期阶段时，易向机体其他器官系统转移，而骨骼系统是恶性肿瘤转移的好发部位之一^[1-2]。恶性肿瘤骨转移与骨骼系统具有较丰富血供、易通过血行扩散的方式运载和转移肿瘤细胞等有关，临床中，乳腺癌、前列腺癌及肺癌均为骨转移发生率较高的原发性恶性肿瘤^[3-4]。而原发性恶性肿瘤若发生骨转移，可对患者的生存时间进一步产生威胁，对临床制订和选择相关治疗方案产生重要影响，因此早期进行骨转移诊断具有重要临床意义^[5]。目前临床主要借助影像学和骨组织活检手段对骨转移肿瘤进行诊断，但常规X线、CT及MRI等影像学方法在早期骨转移肿瘤中的敏感度通常较低，而骨组织活检为有创检查，导致其应用受限。因此探究有效且方便推广的诊断方法是近年来临床重点研究内容之一^[6]。全身骨显像是目前有效诊断骨转移肿瘤的常用方法之一，其相对于X线检查可有效提早病灶发现的时间，同时相对于CT和MRI可有效扩大病灶检测范围，因此应用较广^[7]。骨转换标志物为临床常用的反映骨代谢水平的指标，有研究显示，骨转移肿瘤对骨代谢、骨重塑均可产生负面影响^[8]。而骨代谢相关指标的变化相较于影像学所发现的形态学变化明显更早，因此本研究主要探讨骨转换标志物与全身骨显像对早期骨转移诊断的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年8月—2022年3月于萍乡市人民医院核医学科进行双探头单光子发射型电子计算机断层扫描仪（SPECT/CT）全身骨显像检查的100例患者的病历资料。纳入标准：（1）已确诊恶性肿瘤；（2）接受SPECT/CT全身骨显像检查；（3）病历资料完整。排除标准：（1）存在认知障碍或精神类疾病；（2）存在影响骨代谢的其他疾病，如类风湿性关节炎等。根据患者病理检查结果将纳入患者分为转移组（n=52，已出现骨转移）和未转移组（n=48，未发现骨转移），同时根据Soloway分级标准将转移组患者分为Soloway 1级组（n=22）、Soloway 2级组（n=18）和Soloway 3级组（n=12）。本研究已经本院医学伦理委员会审批（伦理批号： PK-2022R79-HS02）。

1.2 方法

1.2.1 全身骨显像检查 采用SPECT/CT（GE医疗有限公司，型号：Hawkeye 4）进行检查，检查前嘱患者排空尿液，然后经患者肘静脉注入555～900 MBq锝[^99mTc]亚甲基二膦酸盐注射液（^99mTc-MDP），注射完成后于2 h内饮水500～1 000 mL。指导患者取仰卧位，同时使用双探头进行前、后位扫描。扫描图像由2位高年资影像科医生进行讨论和判定。根据Soloway分级标准对全身骨顯像结果进行分级，共分为4个等级：（1）0级为无骨转移出现，扫描图像为正常骨现象；（2）1级：扫描图像中出现1、2个转移病灶；（3）2级：扫描图像中出现3～5个转移病灶；（4）3级：扫描图像中出现5个以上转移病灶^[9]。

1.2.2 骨转换标志物水平检测 采集患者早晨空腹静脉血作为标本，以全自动生化免疫分析仪（罗氏诊断产品有限公司，型号：罗氏cobas8000）作为检测仪器，通过电化学发光法检测患者骨转换标志物：N端中段骨钙素（N-MID-OT）、β-胶原降解产物（β-CTX）、总Ⅰ型前胶原氨基端肽（T-PⅠPN）及甲状旁腺素（PTH）水平。

1.3 观察指标

比较转移与未转移患者骨转换标志物水平；比较不同Soloway分级患者骨转换标志物水平；分析骨转换标志物联合全身骨显像对早期骨转移诊断的临床价值。

2 结果

2.1 各组一般资料比较

转移组男31例，女21例；年龄37～78岁，平均（57.13±3.27）岁；原发性肿瘤：肺癌25例，乳腺癌8例，前列腺癌15例，其他4例。未转移组男28例，女20例；年龄36～75岁，平均（56.49±3.18）岁；原发性肿瘤：肺癌23例，乳腺癌10例，前列腺癌13例，其他2例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。Soloway 1级组男15例，女7例；年龄37～71岁，平均（56.27±3.21）岁。Soloway 2级组男10例，女8例；年龄37～78岁，平均（58.62±3.41）岁。Soloway 3级组男6例，女6例；年龄37～75岁，平均（56.51±3.02）岁。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组骨转换标志物水平比较

转移组N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于未转移组（P<0.05），见表1。

2.3 不同Soloway分级患者骨转换标志物水平比较

不同Soloway分级患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；Soloway 3级组患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于Soloway 1级组和Soloway 2级组（P<0.05）。见表2。

2.4 骨转换标志物联合全身骨显像诊断早期骨转移的临床价值

骨转换标志物联合全身骨显像的特异度高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨显像单独检查，但其敏感度低于β-CTX、PTH、全身骨显像单独检查（P<0.05）。见表3、图1。

3 讨论

骨转移肿瘤可导致患者产生较为严重的骨痛，影响骨组织的正常功能，引发骨折等功能障碍性疾病，同时由于骨组织血运较为丰富，肿瘤细胞可于机体骨骼系统多个部位形成病灶，导致患者病情加重无法控制，最终严重威胁患者生命安全^[10-11]。统计表明，肿瘤骨转移发生率是骨原发性肿瘤的40倍左右^[12]，因此尽早对骨转移肿瘤进行诊断并采取措施进行干预具有重要临床意义。

本研究结果显示，转移组N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于未转移组；骨转换标志物联合全身骨显像的特异度均高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨显像单独检测。受脊柱供血动脉解剖结构影响，股骨、椎骨及骨盆等为骨转移肿瘤常见部位。X线检查对于早期骨转移敏感度较低，患者骨组织需出现30%～50%的钙流失时才可检测出病灶^[13]。CT检查相对于X线检查具有更高的分辨率，当患者骨组织出现占位性骨肿瘤破坏时即可提示存在病灶^[14]，但CT检查辐射量较大，其通常仅作为局部扫描的应用^[15]。SPECT/CT全身骨显像检查是目前骨组织相关肿瘤病变的主要检测方法，其检测原理主要是通过显示骨盐代谢相关信息，以此反映患者的骨转移情况^[16]。全身骨显像检查前所注入的^99mTc-MDP可与羟基磷灰石发生化学吸附反应，二者结合后通过与骨组织内尚未发育成熟的骨胶原再一次发生有机结合，并于骨骼中沉积。因此放射性药物在骨骼中的聚集程度主要与骨组织的代谢活跃度及血流灌注水平有关，当患者发生骨转移时，机体骨组织也相应形成病理改变，从而使骨代谢等生理过程受到影响，进而可被SPECT/CT所观测^[17]。骨转换标志物也是临床常用指标之一，其对于骨代谢改变也具有反映价值。其中T-PⅠPN为Ⅰ型胶原合成过程中的产物之一，对骨形成状态具有反映价值，其分泌水平可随成骨细胞合成减少而下降；β-CTX在成熟的骨胶原中较为多见，破骨细胞活性增强时骨胶原发生溶解，其水平也随之升高，故可对骨重吸收情况进行反映，正常情况下其血清含量极低，当发生骨转移后，成骨细胞与破骨细胞活性异常增强，其分泌水平也随之升高；N-MID-OT屬于特异性非胶原蛋白，主要存在于骨基质中，为骨钙素发生蛋白酶水解后的N端片段，患者骨代谢异常时，其分泌水平随骨转换率升高而上升^[18]。PTH为机体调节钙磷代谢的重要指标之一，因此其在骨破坏及肿瘤转移等过程中发挥重要代谢作用，其表达过度，提示骨细胞进一步成熟与分化，骨转移破坏加重^[19]。本研究中骨转移患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均更高，不同Soloway等级患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平差异均有统计学意义，且Soloway 3级组患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于Soloway 1级组和Soloway 2级组，原因为破骨细胞对旧骨不断发挥清除作用，而当肿瘤细胞进一步对骨组织进行侵袭时，骨形成与骨破坏的平衡因此被打破，故而各骨转换因子水平也随之发生变化。本研究中骨转换标志物与全身骨显像联合检测诊断早期骨转移的特异度得到明显提高，可对单独全身骨显像检测特异度较低的不足进行弥补，因此骨转换标志物水平检测可对全身骨显像诊断早期骨转移起到辅助作用。

综上，骨转换相关因子水平的变化对恶性肿瘤患者骨转移的判定与评估具有重要意义。全身骨显像检查诊断早期骨转移具有较高特异度，但其敏感度较低，而骨转换标志物水平辅助检测可提高诊断特异度。

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（收稿日期：2023-04-11） （本文编辑：陈韵）

*基金项目：萍乡市科技计划项目（2021PY081）

①江西省萍乡市人民医院 江西 萍乡 337000

通信作者：黎心四