英国动物试验年度统计报告的分析与启示*

贺争鸣 邢 进 李长龙 李根平 董青花 梁春南 巩 薇

(1.中国食品药品检定研究院,北京 102629)(2.首都医科大学,北京 100069)(3.北京市实验动物管理办公室,北京 101117)

实验动物作为国家科技创新的重要基础科研条件之一,是生命科学和生物技术创新与成果转化,以及生物医药产业发展不可或缺的重要保障。为在遵循实验动物福利和动物试验伦理基本原则的基础上规范使用实验动物,一些发达国家(如英国)建立了实验动物应用或动物试验实施情况的年度统计报告制度,每年不仅对本国实验动物使用的基本情况(目的、数量、来源、遗传类型、物种类型)进行统计,也从应用动物试验涉及的研究领域、试验类型、法律规定、项目许可证持有人和使用地点、相关技术等层面开展深度统计分析。从本文展示的2001—2022年英国动物试验年度统计报告(以下简称年度统计报告)看,其内容不断细化,获取数据的靶向性很强。为进一步做好我国实验动物管理信息和资源研发与应用数据的统计与分析,为我国实验动物主管部门制定相关政策、为实验动物的生产者和使用者提供全面、系统的资源数据和管理信息,本文分析借鉴英国动物试验年度统计报告的狂阶结构和指标特点,提出相应的建议。

1 英国动物试验年度统计报告的简介

国家实验动物年度统计报告不仅是对一个国家过去一年情况的全面评估,更是对未来发展方向和目标的规划,也是展示实验动物发展潜力的风向标,为政府决策提供依据。因此,年度统计报告的框架结构和各项指标的设定对报告所要实现的作用至关重要。

首先,英国动物试验年度统计报告对统计对象做了明确限定:仅统计因实验研究或其他科学目的,或为教育目的而使用的,可能导致动物疼痛、痛苦、或持久伤害的受保护动物。同时,报告也说明所统计的数据是动物试验数量而非动物数量,因一些动物重复使用而存在动物试验数量高于使用的动物数量[1]。

虽然年度统计报告没有一定的固定结构要求,但其主要内容组成与年度统计报告要传递的信息密切相关。同时,在一定时期内年度统计报告的结构保持相对稳定,有助于对实验动物科学发展趋势的分析。2001年至2022年英国动物试验年度统计报告的主要结构基本不变,但随着科学创新发展对研究用动物要求的变化而做出了适当调整,使年度统计报告更加符合当下的实际情况和对未来展望的需求。英国年度统计报告主要包括总体情况介绍,除监管、毒理、安全目的以外的基础研究和应用研究,毒性学、其他安全性或有效性评价,利用树状图的方式说明特定种类动物在不同领域中应用的情况,以及申报表、项目许可证持有人、指定地点等几大部分,其中每一部分包含了数项指标。后因“欧洲指令2010/63/EU7”要求包括英国在内的成员国需按照提供的通用格式提交有关动物用于科学目的的信息,2013年英国通过修订《动物(科学程序)法》(1986年)将该指令纳入英国法律,2014年开始按照新的年度统计报告结构进行数据分析[2],主要变化:如为了更加准确地统计因研究给动物造成伤害的严重程度,仅统计已完成的项目,而不是像2013年以前也将刚启动的项目统计在内;收集所有头足类动物的信息,而不只是Octupus vulgaris一个物种;2014年开始收集自由喂养幼虫形式(如蝌蚪)的信息;不再收集有关麻醉使用的数据;有可能继续收集重复使用动物的程序数量,但不再收集重复使用的动物个体数量;收集非人类灵长类动物是野生捕获还是圈养的信息,对于后者还要求收集繁殖代数信息;不再对转基因动物和有害基因突变动物进行分类统计,而是对有害表型(即有害的物理或生化缺陷)动物和未见有害表型的动物进行分类统计;将用于基础研究和转化研究的程序分类收集数据,而不是收集该程序针对的领域;扩展对监管信息的收集,而对包括基础毒理学研究、方法开发和那些没有监管要求的相关程序,将其在转化/应用研究中进行统计报告等。所有这些改变反映出英国政府监管热点的变化,特别是对非人灵长类动物和基因修饰动物的细分统计基于极大关注,同时也加大了监管信息的收集。

2 英国年度统计报告框架结构和统计指标

数据或信息指标是年度统计报告各项的实质内容,是构成年度统计报告各项的组成元素,是统计项的具体表现形式,也是阐述年度统计报告最终结论的关键依据。为了能在最大限度上捕获到动物试验与科学研究之间的必然联系和内在关系,英国年度统计报告在各个统计项内又设定了数个指标,以便通过这些指标能够全面准确的说明该统计项的客观存在和实质内容。以2022年英国统计报告框架和内容为例,分析该报告的主要指标构成以及内容[1],见表1。

表1 2022年英国动物试验年度统计报告框架Table 1 The framework for annual statistics of animal procedure, Britain 2022

这个年度统计报告框架的特点是将动物试验数据的收集与应用紧密结合,不仅仅是对动物试验本身相关数据的统计汇总,而且在一定程度上通过统计数据说明动物试验涉及哪些研究领域,以及对该领域研究工作的支撑水平。

3 我国实验动物资源研究报告与英国年度统计报告的分析

3.1 研究报告/年度统计报告的权威性

《动物(科学程序)法》第21(7)条和第21A(1)条(1986年)规定[3],国务大臣每年应向议会提交上一年度因实验或其他科学目的而使用动物的情况,英国内务部负责定期发布国家统计报告(注:统计数据不包括北爱尔兰),但是在涉及动物试验相关政策和立法方面则是由科学、创新和技术部(Department for Science, Innovation and Technology)、环境、食品和农村事务部(Department for Environment, Food &Rural Affairs)、卫生和社会护理部(Department for Health and Social Care)、 商业和贸易部(Department for Business and Trade)和食品标准局(Food Standards Agency)分别负责。英国动物试验年度统计报告可在www.gov.uk/official-documents上查阅(图1)。

图1 中国实验动物资源发展研究报告与英国动物试验年度统计报告(2022年)Fig.1 Research report on the development of laboratory animal resources in China and annual statistics of scientific procedures on living animals great Britain 2022

我国实验动物资源发展研究报告(简称研究报告)是基于国家科技基础条件平台中心(简称平台中心)的项目实施,在获得全国一定时期内实验动物以及相关数据和信息的基础上、在平台中心的指导下编写而成。由项目组负责编写并经过专家组论证,再经我国科技主管部门审查。因此说,这是我国关于实验动物资源现状与发展方面的一个权威性文件。中国实验动物资源调查与发展趋势(2013-2015年)、中国实验动物资源发展研究报告(2016-2019年)均由科学出版社出版[4-5](图1)。

3.2 研究报告/年度统计报告的视角

英国年度统计报告统计的对象是受保护动物:即用于科学实验研究的所有能独立自由采食的脊椎动物,以及鱼类、两栖动物或头足类动物,并将猫、犬、马和非人灵长类动物列为特别保护物种,但不包括怀孕时间超过2/3的哺乳动物、鸟类和爬行动物的胚胎或孵化期的动物[1]。在英国年度统计报告的开始部分,明确说明了本报告的统计对象是动物试验的数量,而非使用动物的具体数量。纳入统计范围的是包括基础研究和资料方法的开发、药物和其他物质的安全性评价、某些特殊的外科技术训练与培训、环境保护和物种保护等科学研究活动中的动物试验数量。因在某些情况下一些动物可能会被重复使用,因此,动物试验数量不等于使用的动物数量,前者通常略高于使用的动物数量。

在我国的研究报告中,统计对象是由获得许可证的实验动物机构上报的实验动物生产和使用的具体数量,以及动物品种/品系、质量等级、销售和来源等相关信息。在生产数量的统计上,强调是离乳时的动物数量。在使用数量的统计上,强调须说明动物的主要应用领域(包括科研、检验检定、教学、生产、其他)。对基因修饰动物进行单独的统计,除了上述内容外,还包括基因编辑方式(转基因、基因敲除、人源化)和基因修饰动物种群的数量。因我国实施的是针对实验动物机构资质和从业人员专业技能的管理,并不要求每一次动物试验都要申报许可,因此,无法从动物试验数量这个层面上获得数据。

3.3 研究报告/年度统计报告对动物福利信息的采集

自2014年以来,英国年度统计报告开始关注因科学实验引发动物伤害程度(即疼痛、痛苦或折磨)的评估,并将伤害分为五个等级,包括:亚阈值(即获得许可开展的科学研究未给动物造成超过标准规定的阈值)、未恢复(包括全麻情况下试验后动物无法恢复意识,以及在诱导麻醉情况下动物的意外死亡)、轻度(即轻微或短暂的疼痛或痛苦,动物可在短时间内恢复正常状态)、中度(动物出现明显且易检测的异常状态,但未危及生命)和重度(长期疾病、不能自主进食或饮水、行为异常或活动受限,也包括动物自然死亡)。英国年度统计报告也说明,这方面统计仅涉及因科学实验而不包括因运输或饲养过程给动物造成的伤害(图2)。

图2 2014—2022年因科学研究给动物造成不同伤害程度的比例Fig.2 The proportion of experimental procedure with different degrees of severity from 2014 to 2022

从图2可以看出,在2014-2019年,因研究给动物造成的伤害情况基本相似,但在2019-2021年,中度伤害比例下降至22%,而在2022年又增至27%。自2022年开始,约46%的动物试验未给动物造成严重伤害,其中未康复和低于阈值的比例分别为4%和20%,但重度伤害比例从3.4%略微上升到3.6%。

在我国的研究报告中,统计对象是许可机构实验动物福利伦理审查委员会(以下简称福利伦理委员会),包括福利伦理委员会的形式、是否定期召开会议,以及开展相关审查的时间节点(科研项目申报时、科研项目实施过程中、试验开始之前、试验实施过程中)。同时,对动物安死术的方式(注射法、吸入法、物理法、其他)进行统计。没有进一步统计动物试验给动物造成伤害的程度及占比,也未对福利伦理审查结果/结论的情况做深入调查。

3.4 研究报告/年度统计报告涉及的内容范围

在英国年度统计报告的前言中对报告涉及的动物进行了说明,即在受监管的科学实验中使用的所有动物。在报告的术语汇编中,用受保护动物一词来表述该类动物,界定为除人类以外用于科学实验研究的所有能自主采食的脊椎动物,以及鱼类、两栖动物或头足类动物。

在我国的研究报告中,统计的动物均为具有实验动物许可证的机构生产或使用的实验动物。另外,还对实验动物机构依托单位(即实验动物机构为非法人),实验动物机构,实验动物生产和使用设施、设备建设运行情况,实验动物设备生产单位、产品结构和销售情况、实验动物饲料生产和销售情况、实验动物垫料生产和销售情况等基本信息进行收集汇总。为了获取不同类型实验动物使用的信息,还将常规实验动物和基因修饰动物分开统计。对实验动物使用过程中涉及到的动物尸体和废弃物处理,以及动物供应商评价等内容也纳入统计范围。

4 我国实验动物资源调查研究报告构架和指标的建议

通过对英国年度统计报告架构和内容的分析,结合我国实验动物管理制度和管理方式,为进一步提升实验动物资源等相关数据和信息对我国重要基础性原始创新和科学发现提供基础数据支撑,对我国实验动物资源研究报告构架和统计指标提出如下建议。

4.1 兼顾研究报告的全面性和应用热点

在已经完成的两次全国实验动物资源调查的基础上,对2023年启动的第三次全国实验动物资源调查(2020—2022年)架构和内容作了完善,基本原则是:明确统计项内容,确保数据和信息的真实性和可靠性;少做“减法”并根据需要做“加法”,以确保数据的全面性和连续性。在此基础上,将常规实验动物和基因修饰动物数据统计分开进行,分类统计各种实验动物不同基因修饰类模型在各个领域的应用,这是较前两次全国实验动物资源调查的重大改进。随着干细胞和基因治疗、脑科学和脑病、新型医疗器械研发与评价、肠道菌群与疾病研究,以及异种器官移植等重大科学研究的飞速发展,实验动物应用由传统的实验动物转向具有人类疾病特征的基因修饰动物或人源化动物模型已成为新的增长点和关注点。为此,在今后的资源调查中,应将高质量(如SPF级和无菌级)、各种基因修饰的小型猪/实验猪、非人灵长类动物作为调查重点,细化调查内容和各项指标,获取更加全面的数据和信息,为我国基础科学研究取得重大突破提供有力支撑。

4.2 加强研究报告的指导性和引导性

目前开展的第三次全国实验动物资源调查(第三次实验动物资源调查与发展趋势分析;涵盖2020—2022年数据)是在第一次(我国实验动物资源现状调查与发展趋势研究;2015DDJ1ZY05,涵盖2013—2015年数据)[4]和第二次(实验动物资源发展与管理政策研究;2019DDJ1ZZ07,涵盖2016—2019年数据)[5]调查基础上进行的。第三次颧骨实验动物资源调查将于2024年6月完成,届时将获取连续十年的全国实验动物资源数据和有关管理信息。这些数据和信息对了解和掌握我国实验动物资源建设与应用的现状、发展速度和发展水平,发现我国实验动物新资源和模型创建中存在的薄弱环节和主要卡点,分析我国科技创新发展对实验动物资源和相关技术的需求,进一步加强实验动物资源建设整体部署、加快我国实验动物高质量建设、发挥实验动物资源对科技创新发展的支撑和保障作用非常重要。因此,在今后的资源调查中,应加大对国家重大科技项目的重点调查,丰富调查表对今后发展的需求咨询,提出具有可行性的、全面推动和提升国家实验动物资源库建设的建议,为今后实验动物资源快速发展起到指导和引领作用。

4.3 调查表结构和内容进一步优化与完善

目前使用的第三次实验动物资源调查表共包括十二大类项目,涵盖了许可管理、人员管理、机构管理、资源数据、动物设施建设与运维,以及专用产品(垫料、饲料)等。经过专家多次研讨和项目组修改,调查表结构和内容逐步趋于规范和完善,所获取的数据和信息能够全面反映出我国实验动物资源建设与管理的现状,为政府制定相关政策提供依据。但与英国年度统计报告相比较,有些内容还需要进一步优化和细化,如:①在目前日益受到高度关注的实验动物福利伦理的统计数据上,不应仅仅停留在福利伦理委员会是否成立、审查工作是否开展等这些低水平信息的统计上。应增加设计一些调查指标,深入了解福利伦理审查工作的质量、动物试验过程中的监督、因动物试验操作给动物带来的各种伤害和规避技术应用,以及兽医在术前、术中和术后护理发挥的作用,动物试验替代、减少和优化的研究与应用进展。②通过设计和优化,将实验动物数量的统计与应用情况更加紧密的结合情况,以期能够通过数据更加清楚地了解实验动物资源对科技创新起到哪些支撑保障作用,而不是实验动物生产和使用数量与实际应用成为“两张皮”。③为了将已开展的三次(注:今后全国实验动物资源调查工作还会延续下去)全国实验动物资源调查的数据联系起来,应设计相关章节,将本次调查与前几次调查获取的数据在宏观上进行比较分析,特别是变化较大和一些显著的发展趋势做出客观的分析,使政府管理部门、实验动物机构管理者和科技工作者能够很快地掌握变化情况,为指导开展各自的工作提供数据和信息服务。