依达拉奉右莰醇联合阿加曲班治疗超溶栓时间窗缺血性卒中52 例的疗效及对炎症反应、氧化应激的影响

桂义恒，张明秋

许昌市立医院，河南 许昌 461000

缺血性卒中是常见脑血管疾病之一，因病灶面积、部位不同，部分患者表现为功能丧失、偏瘫等，该病发病急、病情进展快、且致死、致残率极高，其最佳溶栓时间窗为6 h 以内，超时间窗致死率高达20%左右，存活致残率约30%，严重威胁生命安全［1-2］。但多数患者就医时已超溶栓时间窗，无法得到最佳治疗效果，因此针对此类患者的治疗受到临床高度重视［3］。既往临床多采用阿加曲班等抗凝类药物治疗，但对于部分患者治疗效果欠佳。随着临床深入研究，缺血级联反应诱发的脑神经损伤是其治疗关键，因此神经保护成为缺血性卒中治疗的新靶点，依达拉奉右莰醇属于氧自由基清除剂，可抑制氧化应激反应，修复患者神经损伤［4］。为研究依达拉奉右莰醇联合阿加曲班的临床效果及对炎症反应、氧化应激的影响，本研究选取104 例超溶栓时间窗缺血性卒中患者分组探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取许昌市立医院2020 年12 月至2022 年12月104 例超溶栓时间窗缺血性卒中患者作为研究对象，按治疗方案不同分为对照组、联合组，各52 例。

对照组女23 例，男29 例；年龄范围46～75 岁，年龄（60.48±4.79）岁；发病时间范围6～48 h，发病时间（26.96±6.82）h；病灶部位：31 例基底核，6 例脑干，15 例脑叶；高危因素：28 例高血脂，36例高血压，30 例抽烟，35 例饮酒。

联合组女24 例，男28 例；年龄范围47～76 岁，年龄（61.53±4.76）岁；发病时间范围6～46 h，发病时间（26.13±6.52）h；病灶部位：29 例基底核，7 例脑干，16 例脑叶；高危因素：26 例高血脂，39例高血压，33 例抽烟，34 例饮酒。

本研究经许昌市立医院伦理委员会审核批准。且两组基线资料均衡可比（P＞0.05）。

纳入标准：均符合缺血性卒中相关诊断标准［5］，且超溶栓时间窗；均为首次发病，意识清醒；患者及家属均知情，签订同意书。排除标准：精神障碍者；脑出血者；恶性肿瘤者；全身重要脏器功能障碍者；严重感染者；凝血功能障碍者；存在药物禁忌者；免疫性疾病者。

1.2 方法

两组均给予降脂、降压、维持水电解质平衡等基础治疗。对照组给予阿加曲班注射液（湖南赛隆药业有限公司，国药准字H20193374，规格，20 mL∶10 mg），初始治疗2 d 内，60 mg/d，24 h持续静脉滴注，其后20 mg/d，3 h 内静脉滴注。联合组采用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（先声药业有限公司，国药准字H20200007，规格，5 mL∶依达拉奉10 mg 与右莰醇2.5 mg）联合阿加曲班注射液治疗，阿加曲班注射液用法剂量同对照组，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液30 mg/次，2 次/天。两组均持续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［6］评估疗效。基本治愈：分值下降幅度≥90%；显效：46%≤分值下降幅度＜90%；有效：18%≤分值下降幅度＜46%；无效：未达到下述标准。将基本治愈、显效、有效纳入总有效。

1.3.2 凝血功能 于治疗前后分别采集患者5 mL 空腹静脉血，加入抗凝剂后，以3 300 r/min、半径10 cm、离心分离10 min，取血清，检测活化凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）。

1.3.3 氧化应激指标 取上述血液样本，采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA），采用化学发光法检测活性氧簇（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.3.4 神经功能 取上述血液样本，采用酶联免疫法检测髓鞘碱性蛋白（MBP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平；采用NIHSS 评价两组治疗前后神经功能，量表包含11 项内容，总分42 分，根据神经缺损程度分为轻度（0～15 分）、中度（16～30 分）、重度（16～30 分），分值越高，神经功能缺损程度越重；

1.3.5 炎症因子 取上述血液样本，采用酶联免疫法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平，试剂盒均购自上海谷研实业有限公司，由专业医师严格按照仪器、试剂盒说明书完成操作规程。

1.4 统计学方法

运用SPSS 21.0 软件处理数据，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验；计量资料采用表示，行t检验。P＜0.05 表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

联合组临床总有效率为86.54%，高于对照组69.23%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 凝血功能

与对照组相比，治疗后联合组APTT、PT、FIB、TT 较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后凝血功能比较（）

表2 两组治疗前后凝血功能比较（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 氧化应激指标

治疗后联合组ROS、MDA、SOD 降低幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较（）

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 神经功能指标

治疗后联合组NIHSS 评分、MBP、NSE 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后神经功能比较（）

表4 两组治疗前后神经功能比较（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 炎症因子指标

与对照组相比，治疗后联合组TNF-α、Lp-PLA2、IL-6 明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后炎症因子指标比较（）

表5 两组治疗前后炎症因子指标比较（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

3 讨论

缺血性卒中是由脑供血不足引发的神经功能损伤，目前临床主要治疗方法为改善供血、保护神经，对于时间窗内患者多采用溶栓等方法改善脑部血液供应，超溶栓时间窗患者多采用抗凝血、神经保护类药物改善血流，减轻脑损伤［7］。

缺血性卒中患者均存在血液高凝状态，凝血功能障碍会加速血栓形成、脑组织死亡，阿加曲班属于高选择性凝血酶抑制剂，可穿过细胞屏障与凝血酶直接、快速、可逆性结合，改善血栓内部结构，促进血管再通［8-9］。但阿加曲班无法有效控制脑血管缺血-再灌注引发的炎症、氧化应激反应。依达拉奉右莰醇是种复方制剂，其中依达拉奉可清除过量自由基，缓解脑组织损伤；右莰醇可抑制炎症因子表达，减轻炎症反应，二者联合应用，可多靶点保护神经［10］。本研究结果显示，联合组临床总有效率高于对照组（P＜0.05），治疗后联合组APTT、PT、FIB、TT、NIHSS 评分、MBP、NSE 低于对照组（P＜0.05），表明依达拉奉右莰醇联合阿加曲班治疗超溶栓时间窗缺血性卒中患者疗效确切，可有效抑制血栓形成，修复脑神经损伤。分析原因在于依达拉奉易通过脑血屏障，有效抑制细胞氧化程度，减轻局部血流减少引起的内皮细胞、神经细胞损伤，进而改善神经功能，阻断脑水肿、血栓发展；阿加曲班通过抑制血栓形成，疏通血管，减轻神经损伤［11］。

研究表明，卒中缺血会迅速导致脑组织血氧含量降低，诱发氧化应激反应，导致细胞代谢异常、炎症、去极化、神经细胞凋亡等，炎症与氧化应激反应恶性循环，导致病情持续发展［12］。缺血性卒中会导致脑细胞损伤，产生TNF-α、IL-6 等炎症因子，介导炎症反应，Lp-PLA2 可放大炎症反应，加重病情发展［13］。MDA、ROS 是细胞质膜异常氧化反应的产物，直接反映脑细胞氧化应激程度，SOD 属于抗氧化酶，其水平过高会导致机体氧化、抗氧化失衡［14］。本研究数据表明，治疗后联合组ROS、MDA、SOD、TNF-α、Lp-PLA2、IL-6 低于对照组（P＜0.05），提示依达拉奉右莰醇联合阿加曲班用药，可有效抑制炎症反、氧化应激反应。原因为依达拉奉可清除脑组织内多余自由基，改善脑部血流，同时抑制活性氧过量分泌，减轻细胞损伤，进而加速细胞功能恢复；右莰醇可抑制TNF-α、IL-6 等炎症因子表达，依达拉奉、右莰醇协同增效，共同抗炎、缓解氧化应激反应。

综上可知，依达拉奉右莰醇联合阿加曲班治疗超溶栓时间窗缺血性卒中患者效果显著，可抗炎、抗凝血，同时减轻氧化应激反应，改善神经功能。但本研究样本量较小，且研究经费不足，缺乏体内体外实验论证，下一步需设计多中心前瞻性随机研究，做进一步证实。