妊娠合并Gitelman综合征1例

阮希成, 朱荣杰, 蔡奕琪, 郑浩, 林程, 陈宏斌

1 病例介绍

A：SLC12A3 16q13,c.179C>T,p.Thr60Met基因突变(致病性);B：SLC12A3 16q13,c.433C>T,p.Arg145Cys基因突变(意义未明)。

2 讨 论

GS是一种常染色体隐性遗传性失盐性肾小管疾病,于1966年由GITELMAN首次报道。当时有学者[1-2]发现3例家族性低血钾、低血镁、低尿钙和代谢性碱中毒的病例,并认为是巴特综合征的一个亚型。此后其致病基因被成功克隆,为GS的确诊提供了依据,也为GS与巴特综合征的鉴别诊断提供了分子学依据。目前已确定,GS的病因是编码肾远曲小管上皮细胞的对噻嗪类药物敏感的钠-氯共转运体(sodium and chloride co-transporter, NCCT)基因SLC12A3发生突变,导致NCCT结构或功能异常,从而出现低血容量、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活、低血钾和代谢性碱中毒等一系列病理生理及临床表现[1-2]。GS常于青少年或成年后发病,病情相对较轻,临床症状常为非特异性,表现为乏力、麻木、手足抽搐和电解质紊乱等,典型表现为“五低一高”(即低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、偏低血压和RAAS激活)和代谢性碱中毒。但部分患者血镁可正常,有文献[2-4]报道,8%～22%的GS患者血镁正常。巴特综合征主要由编码氯离子通道蛋白的CLCNKB基因突变引起[1-2,5]。既往氯离子清除试验(氢氯噻嗪试验)可鉴别GS和巴特综合征。因GS患者的病变部位为氢氯噻嗪的作用部位,即远曲小管,因此,氢氯噻嗪对GS患者氯离子清除的影响不大,而呋塞米对其影响较大[1-2,6]。因氯离子清除试验过程复杂,可能加重低钾血症,且基因检测技术日渐成熟,故目前氯离子清除试验有被基因检测取代的趋势[1,7-8]。

本例患者为青年女性,此次妊娠2.5 a前反复乏力,多次发现血钾低,且补钾效果欠佳。入院后完善相关检查,明确为顽固性低钾、低镁血症,但患者血压正常。根据病史,患者无明显孕吐反应,进食正常,无用药病史,排除因钾摄入不足或腹泻等引起的消化道失钾以及服用利尿剂引起的肾脏失钾。患者表现为顽固性低钾血症,无发作性肢体无力,甲状腺功能正常,不考虑家族性或甲亢性低钾型周期性麻痹。根据病史,也可排除钡剂中毒或棉籽油中毒等引起的细胞内外转移性低钾血症。患者24 h尿钾明显升高,考虑尿路失钾。患者醛固酮水平、醛固酮/肾素活性比值和血压均正常,排除原发性醛固酮增多症,亦不考虑Liddle综合征。患者血皮质醇和ACTH正常,24 h尿游离皮质醇正常,血压正常,不支持库欣综合征。血气分析提示代谢性碱中毒,不支持肾小管酸中毒。血压不高,亦不支持肾素瘤。巴特综合征和GS的表现存在很多重叠,共同特征是低血钾、低血氯性代谢性碱中毒。二者的区别在于：GS一般病情较轻,发病年龄晚,表现为低尿钙、低镁血症;而巴特综合征一般在新生儿或儿童期发病,病情较重,典型表现为高尿钙或正常尿钙,血镁正常。进一步送检基因可最终明确GS的诊断。目前,已发现导致GS的SLC12A3基因的突变类型已超过500种,包括错义突变、无义突变、缺失突变、剪切突变和读码框位移突变等,以错义突变最为常见。p.T60M 和p.D486N是我国患者最常见的基因突变类型[2]。复合杂合突变多于纯合子突变。该患者基因检测结果显示,1个为常见的错义杂合突变 p.T60M,因使编码NCCT蛋白的第60位氨基酸(苏氨酸)突变为蛋氨酸,从而影响NCCT蛋白转录、翻译和修饰功能,最终影响其结构、活性和功能[9];另一个突变p.Arg145Cys则临床意义未明,通过查阅资料[9-12]未发现在GS患者中报道该基因突变类型,考虑与GS无关。另外,该患者未显示出明显的醛固酮水平升高,可能与低钾血症抑制醛固酮水平有关。RAAS的生理调节受到体液容量、血钾和血钠的影响。RAAS与血钾呈正线性关系,血钾下降可抑制RAAS,从而影响醛固酮的分泌[13]。本研究中,患者2次醛固酮水平均不高,对应的血钾分别为2.92、3.20 mmol/L。邵乐平等[10]在对67例 GS患者进行SLC12A3基因型和表型的分析研究中发现,在49例完成醛固酮卧立位试验的患者中,9例(13.4%)卧立位血醛固酮水平正常。

GS为罕见病,孕妇合并GS更为少见,长期管理及随访较为棘手。妊娠可加重GS患者低血钾和低血镁,原因可能是妊娠时肾脏血流增加,肾小球滤过率增加,生理性球管平衡启动,使肾小管重吸收增加,但GS患者因NCCT功能障碍,电解质丢失加重[14]。大部分学者[2,15]认为,GS患者血钾、血镁应分别稳定在3.0、0.6 mmol/L以上。GS孕妇治疗时首先要缓解症状,其次是尽可能保证血钾和血镁接近参考值低限,但不必为了追求电解质完全正常而增加服药剂量[15]。可予氯化钾缓释片和门冬氨酸钾镁片(潘南金)。潘南金每片含无水门冬氨酸钾158 mg(其中元素钾36 mg),含无水门冬氨酸镁140 mg(其中元素镁11.6 mg)。非孕妇的GS患者,若单纯补钾和补镁效果不佳时,可考虑加用肾素-血管紧张素拮抗剂(ACEI类及ARB类药物)、醛固酮拮抗剂(潴钾利尿剂)或前列腺素合成酶抑制剂(吲哚美辛等)。因肾素-血管紧张素拮抗剂可能导致胎儿畸形,孕妇不能使用;醛固酮拮抗剂,如螺内酯、依普利酮或非奈利酮,孕期使用的安全性也存在争议。部分报道[16-18]将螺内酯应用于孕妇后,并未发现不良反应,但因收集的例数较少,无法得出确切的结论。因螺内酯有雌激素作用,专家建议育有男性胎儿的孕妇避免使用或尽量小剂量使用[16]。2021年,GS专家共识[2]提及,尽管有妊娠期使用螺内酯未致新生儿性发育异常的报道,但普遍认为妊娠期应禁用。因目前有关依普利酮和非奈利酮临床使用的资料较少,本研究未予使用。而前列腺素合成酶抑制剂可能导致胎儿动脉导管早闭[2],或引起消化道溃疡和肾小球滤过率降低,不宜长期应用。患者经积极补钾和补镁治疗,血钾和血镁均较前改善。考虑门诊用药方便,此后更改为口服钾镁制剂。因目前国内极难买到氯化镁片剂,补镁制剂选择了门冬氨酸钾镁片及钙镁片。最终患者长期口服氯化钾缓释片2.5 g qid,门冬氨酸钾镁片4片 tid,钙镁片(每片含元素钙216.7 mg,元素镁108.3 mg)1片 bid。血钾稳定在3.07～3.51 mmol/L,血镁稳定在0.51～0.63 mmol/L。另外,低钾、低镁血症并非剖宫产指征,但若胎儿生长受限、胎儿窘迫或多胎妊娠时,可考虑剖宫产。本研究中,患者于孕35周时,因提前宫缩行子宫下段剖宫产术,顺娩一女婴(2 180 g)和一男婴(2 330 g),血钾均正常。

综上所述,妊娠合并GS较为罕见,应加强产前筛查,避免误诊、漏诊。补钾、补镁及加强孕期、产程、产后电解质监测和多学科管理是治疗妊娠合并GS的关键。