艾司氯胺酮用于腹腔镜全子宫切除患者术后镇痛效果的临床观察

程月飘 杨进国

腹腔镜下全子宫切除术是目前临床上治疗子宫良性病变常见的手术，并且对于女性生理功能影响较小，有利于术后盆底功能的恢复[1]，但术后导致的急性期疼痛不仅会影响呼吸循环等器官功能，甚至还会导致低氧血症、肺不张等并发症[2-3]。而术后的慢性疼痛被定义为在排除了其他原因（如感染、手术失败等）以外，术后超过3 个月的疼痛[4]。并且许多研究都提示术后急性期疼痛的发生与术后慢性疼痛有着密切的关系。完善的围手术期镇痛不仅有助于患者的术后康复，也能提高患者预后[5-6]。目前，虽然阿片类药物仍作为术后静脉自控镇痛的主体药物，但有研究证实，若只通过单一的增加舒芬太尼来达到镇痛的效果，可能会增加不良反应的发生率[7]，如严重的呼吸抑制等。既往有研究表明，术后应用艾司氯胺酮联合舒芬太尼能够有效减轻术后疼痛[8]。本研究旨在观察不同浓度的艾司氯胺酮用于腹腔镜下全子宫切除术后镇痛的有效性及安全性，并为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取国药东风总医院2021 年5 月—2022 年6 月择期行腹腔镜下全子宫切除术患者90 例，纳入标准：（1）均为子宫良性病变需手术治疗，如子宫肌瘤、子宫腺肌症等；（2）ASA 分级Ⅰ、Ⅱ级；（3）年龄35～65 岁；（4）体重指数（BMI）＜30 kg/m2；（5）同意使用患者静脉自控镇痛（PCIA）。排除标准：（1）对艾司氯胺酮过敏或有使用禁忌证；（2）有慢性疼痛病史，长期使用镇痛药物；（3）患有精神疾病术后不能配合。剔除标准：（1）术中中转开腹；（2）术后因病情需要（如苏醒延迟、术后感染等）转至重症监护室。按照随机数字表分为舒芬太尼组（S 组）、低剂量艾司氯胺酮组（E1 组）、高剂量艾司氯胺酮组（E2 组），每组30 例。本课题已通过国药东风总医院医学伦理委员会批准，患者及家属知晓此研究并自愿加入。

1.2 方法

术前常规禁食禁饮，入室后开放外周静脉通路，连接监护仪并监测心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度。麻醉诱导依次静脉注射咪达唑仑注射液（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H19990027，规格：1 mL∶5 mg）0.05 mg/kg、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（生产厂家：扬子江药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20213012，规格：20 mL∶0.2 g）2.0 mg/kg、枸橼酸舒芬太尼注射液（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20054171，规格：1 mL∶50 µg）0.5 µg/kg、罗库溴铵注射液（生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20093186，规格：5 mL∶50 mg）1.2 mg/kg，肌松药起效后行气管插管并机械通气，根据呼气末二氧化碳分压动态调整潮气量及呼吸频率等参数。维持麻醉药物选择注射用盐酸瑞芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030200，规格：1 mL∶1 mg）6～12 µg/（kg·h），1.5%～3%吸入用七氟烷（生产厂家：鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字H20080681，规格：100 mL）维持麻醉，控制血压和心率波动幅度在术前基础值±20%，切皮前给予枸橼酸舒芬太尼注射液0.2 µg/kg，术中根据患者情况分次追加枸橼酸舒芬太尼注射液，术中予盐酸托烷司琼注射液（生产厂家：山东益康药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20052675，规格：1 mL∶2 mg）2 mg，手术结束前30 min 给予酮咯酸氨丁三醇注射液（生产厂家：山东华鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20052634，规格：1 mL∶30 mg）30 mg 预防爆发性疼痛，术毕停止输注瑞芬太尼。盐酸艾司氯胺酮注射液（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20193336，规格：2 mL∶50 mg）用于术后镇痛，均于手术结束即刻连接镇痛泵，术后镇痛方案：S 组枸橼酸舒芬太尼注射液100 µg+盐酸托烷司琼注射液4 mg；E1 组枸橼酸舒芬太尼注射液100 µg+盐酸艾司氯胺酮注射液80 mg+盐酸托烷司琼注射液4 mg；E2 组枸橼酸舒芬太尼注射液100 µg+盐酸艾司氯胺酮注射液150 mg+盐酸托烷司琼注射液4 mg；三组均以0.9%氯化钠溶液稀释至100 mL，背景输注设置为2 mL/h，单次按压剂量为2 mL，锁定时间15 min；若VAS 评分＞4 分则给予补救镇痛，补救镇痛为氟比洛芬酯注射液（生产厂家：北京泰德制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20041508，规格：5 mL∶50 mg）50 mg 静注。术毕送入麻醉恢复室（PACU），患者需明确知晓镇痛泵使用方法，使用过程中应密切监测生命体征变化，若有严重不良反应出现，应及时停止，术后自控静脉镇痛方案持续进行48 h（不足48 h 药物使用完毕者按原配泵浓度续液）。

1.3 观察指标及评价标准

记录手术时间、术中出血量、术中阿片类药物的用量。观察并记录三组术后4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）静息时VAS 评分，术后第3、6 个月出现慢性疼痛情况，术后T1、T2、T3、T4、T5的Ramsay 镇静评分及生命体征。VAS评分1～3 分为轻度疼痛，分数越高疼痛越严重；Ramsay 镇静评分2～4 分为镇静满意。统计术后48 h内镇痛泵的有效按压总次数、舒芬太尼总用量及补救镇痛次数，三组48 h 内各种不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0 软件进行统计分析，正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料及等级资料采用秩和检验以M（P25，P75）表示；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较

S 组有1 例转开腹，E1 组有1 例因病情需要非计划转入重症监护病房，故剔除，最终完成88 例，S 组29 例，E1 组29 例，E2 组30 例，三组年龄、体重、体重指数（BMI）、手术时长、术中出血量等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。S 组ASA 分级Ⅰ级5 例，Ⅱ级24 例；E1 组ASA 分级Ⅰ级4 例，Ⅱ级25 例；E2 组ASA 分级Ⅰ级6 例，Ⅱ级24 例，三组差异无统计学意义（χ2=0.46，P＞0.05）。

表1 三组一般资料比较（±s）

表1 三组一般资料比较（±s）

BMI（kg/m2）组别年龄（岁）手术时长（min）术中出血量（mL）体重（kg）术中舒芬太尼（µg）术中瑞芬太尼（mg）S 组（n=29）49.79±6.0259.34±6.3324.61±3.31188.66±64.28229.72±40.9432.72±4.211.61±0.59 E1 组（n=29）48.66±5.5158.68±5.7624.04±2.26184.34±44.06208.72±41.1431.21±4.191.59±0.39 E2 组（n=30）48.17±7.4657.26±5.0824.35±2.45170.30±57.55231.03±55.0331.23±4.721.47±0.49 F 值 0.50 1.02 0.32 0.87 2.14 1.14 0.72 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.2 三组镇痛效果比较

术后48 h 内，三组VAS 评分差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。与S 组相比，术后48 h 内PCA 按压总次数E1 组及E2 组均少（P＜0.05），E2 组与E1 组差异无统计学意义（P＞0.05）；术后48 h内舒芬太尼总用量，与S 组相比，E1 组及E2 组均少（P＜0.05），E1 组与E2 组差异无统计学意义（P＞0.05）；术后48 h 内，三组补救镇痛次数差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。术后第3 个月，E1 组有1 例失访，最终完成87 例，术后第6 个月，S 组2 例失访，E1 组1 例失访，E2 组1 例失访，最终完成84 例，术后第3、6 个月，E1 组及E2 组术后出现慢性疼痛比例明显低于S 组（P＜0.05），E2 组与E1 组差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表2 三组VAS评分比较[分，（±s）]

表2 三组VAS评分比较[分，（±s）]

组别T1T2T3T4T5 S 组（n=29）3.51±0.553.13±0.552.72±0.532.09±0.551.87±0.52 E1 组（n=29）3.40±0.563.08±0.412.52±0.581.77±0.461.65±0.44 E2 组（n=30）3.27±0.492.87±0.382.39±0.571.87±0.601.57±0.55 F 值 1.45 2.88 2.61 2.74 2.75 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

表3 三组客观镇痛效果比较

表4 三组慢性疼痛镇痛效果比较（%）

2.3 三组镇静效果比较

术后T1～T5，三组患者镇静评分差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

2.4 三组术后生命体征比较

术后三组MAP、HR 平稳在正常范围内波动，均未发生呼吸抑制，SpO2均稳定在95%以上，三组术后生命体征之间差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 三组术后生命体征比较

2.5 三组不良反应比较

三组术后均未出现皮肤瘙痒、呼吸抑制、尿潴留、噩梦、谵妄、幻觉；术后出现头晕、躁动、多梦的比例比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；而E1 组术后恶心呕吐的比例明显低于S 组及E2 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但S 组和E2 组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 三组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

在育龄期女性中，子宫肌瘤的发病率约为25%，子宫腺肌症的发病率为20%～35%，目前多选择腹腔镜手术[9]。但手术同样也给患者带来了一系列的病理生理反应等，良好的术后镇痛就成为临床医生关注的问题。

氯胺酮对于缓解围手术期急性疼痛的效果在既往的研究中已被广泛报道[10]。而在缓解慢性疼痛上，早前已有研究证明神经病理性疼痛在一定程度上能被氯胺酮所缓解[11]。既往有研究表明，氯胺酮的输注速度在1～6 µg/（kg·min）时，可产生较为良好的镇痛效果，艾司氯胺酮作为氯胺酮的高活性异构体，对NMDA 受体亲和力及镇痛效果约为氯胺酮的2 倍[12]，因此艾司氯胺酮的推荐剂量为0.03～0.18 mg/（kg·h）。目前关于艾司氯胺酮用于术后镇痛的具体剂量尚不明确，因此在笔者的研究中关于术后镇痛的方案也结合了此推荐剂量，并按照浓度配置设定了0.8 mg/mL 及1.5 mg/mL 艾司氯胺酮复合1 µg/mL 舒芬太尼与1 µg/mL 舒芬太尼单用，此配置方法可使三组间舒芬太尼的浓度相同。

PCIA 是目前临床上常见的镇痛方法，患者可以根据自身疼痛情况自控给药，使术后VAS 评分保持在使患者较为满意的程度。本研究中，在三组术后充分使用PCA 的情况下，VAS 评分比较无差异。在本试验中，E1 组与E2 组术后PCA 按压总次数较S 组（舒芬太尼）明显少，而使用艾司氯胺酮的两组PCA 按压次数无差异，说明使用艾司氯胺酮的两组镇痛效果强于S 组，但使用艾司氯胺酮的两组镇痛效果相当。为排除体重的影响，本试验计算了患者每公斤体重舒芬太尼的总用量，与S 组（舒芬太尼）对比，E1 组及E2 组均能使术后48 h 舒芬太尼总用量明显减少。研究表明，艾司氯胺酮通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体及降低神经中枢NMDA 受体的活性，减少兴奋氨基酸的释放，从而发挥镇痛作用[13-14]。樊珍等[15]报道，小剂量艾司氯胺酮用于胸腔镜下肺切除手术的患者中，术中予0.5 mg/kg 艾司氯胺酮可减少术后12 h 舒芬太尼的总用量。Lyu 等[16]对接受老年腹腔镜下直肠癌根治术患者的研究中发现，艾司氯胺酮用于PCIA不仅镇痛效果满意而且能显著减少术后阿片类药物的需求。本研究证明舒芬太尼复合艾司氯胺酮用于腹腔镜下全子宫切除术后镇痛能减少阿片类药物的总用量，结果显示，E1 组及E2 组均能减少术后阿片类药物用量，但两组之间无差异，表明两组在减少阿片类药物的作用上效果相当，表明艾司氯胺酮在减少阿片类药物用量的作用上不随剂量依赖性增加。三组患者补救镇痛比例相比较无差异。

有研究表明，氯胺酮可显著降低术后出现慢性疼痛的发生率，可使术后3 个月内慢性疼痛的发生率降低25%，6 个月内的慢性疼痛发生率降低30%[17]。在术后第3 个月及第6 个月，与S 组相比，E1 组及E2 组明显减少了术后出现慢性疼痛的比例，说明舒芬太尼复合艾司氯胺酮在减轻慢性疼痛上能产生一定作用；但E1 组与E2 组之间并无差异，表明低剂量艾司氯胺酮就能减少慢性疼痛的发生，且不成剂量依赖性。但由于第6 个月时失访人数中亦有第3 个月时出现慢性疼痛的患者，可能对研究结果有一定程度的影响。

术后48 h 内三组Ramsay 镇静评分无差异，但E2 组1 例术后出现轻微躁动，并未对生命体征产生较大波动，术后生命体征之间无差异。Long 等[18]在对接受全身麻醉的120 例患者的研究中发现，术中应用无阿片类药物麻醉（OFA），如艾司氯胺酮镇痛可明显减少术后恶心呕吐（PONV）的发生率。本研究中三组术后虽然均未发生严重不良反应，但与S 组及E2 组相比，E1 组PONV 不良反应发生率明显低，可能跟E1 组减少了阿片类药物的用量有关；但与E1 组相比，E2 组PONV 的发生率明显高，这与Brinck 等[19]的研究结果相同，发现未接受过阿片类药物治疗的腰椎融合术的患者在术中及术后使用艾司氯胺酮可增加患者PONV 的发生率，引起PONV 的机制可能是抑制了突触末端5-HT 的摄取[20-21]。在其他不良反应上三组之间并无差异；但本研究并未观察术后患者首次排气及下地活动时间及是否出现胃肠胀气等指标，因此并不能排除手术及术后康复因素对术后出现恶心呕吐的影响。

综上，舒芬太尼复合低剂量艾司氯胺酮对于急性疼痛能产生较为良好的镇痛效果，减少术后阿片类药物总用量及不良反应的发生率，并减少术后慢性疼痛的发生。