达格列净对中青年2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝的改善作用

高秀莹，朱传明，郭彩红，朱巍

1 北京航天总医院内分泌科，北京 100076；2 北京航天总医院影像科

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为代谢综合征在肝脏的表现，在肥胖和2 型糖尿病（T2DM）患者中普遍存在，新近一项研究显示T2DM 患者中NAFLD患病率为55.3%［1］。NAFLD 病情持续进展可能会导致肝硬化甚至肝细胞癌，然而目前对于NAFLD 的治疗不足。具有减重及改善胰岛素抵抗作用的降糖药是治疗T2DM合并NAFLD患者的首选。吡格列酮及一些胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RAs）可减轻脂肪肝，但吡格列酮可增加体质量，而GLP-1 RAs不仅价格较为昂贵，而且会产生一定的胃肠反应，因此限制了此类药物的临床应用。达格列净是首个钠—葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2i），不仅降糖疗效确切［2］，而且具有减重、调脂、降压、降尿酸作用［3-5］，还可减少尿蛋白，改善肾脏终点事件［6］，降低心血管死亡及心衰住院率［7］。关于达格列净对NAFLD的影响国内外研究较少，且多存在研究病例较少、研究时限较短、或采用B超定性评估脂肪肝变化，缺乏准确的定量评估。本研究将达格列净应用于40例中青年T2DM 合并NAFLD 患者中，应用定量CT（QCT）测量肝脏脂肪含量，观察其对该类人群NAFLD 的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020 年6 月—2021 年3 月北京航天总医院收治的中青年T2DM 合并NAFLD 患者40 例，男24 例，女16 例；年龄（46.0 ± 5.6）岁；糖尿病病程（6.6 ± 4.2） a。T2DM 的诊断参照2020 年ADA 标准［8］；NAFLD 的诊断依据2010 年中华医学会肝脏病学分会制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的超声或CT 诊断标准［9］。纳入标准：①年龄20～59 岁；②T2DM，经两种或两种以上口服降糖药（不包括SGLT-2i）治疗后血糖控制不达标，空腹血糖>7 mmol/L，餐后2 小时血糖>10 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1C）≥7%；③合并NAFLD，近2 周内未应用任何护肝药物。排除标准：①饮酒史、病毒性肝炎、药物性肝病等其他肝病，严重肝功能不全（转氨酶≥正常上限3 倍）；②肾功能不全（血肌酐≥正常上限）；③合并严重心脑血管疾病、心功能不全以及其他严重疾病；④反复发作的低血糖；⑤糖尿病酮症酸中毒；⑥低血压；⑦泌尿生殖系统感染；⑧重度骨质疏松或骨折；⑨合并甲亢或甲减；⑩合并急性感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病；⑪妊娠哺乳期以及近期有妊娠需求的妇女。本研究经我院伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。

1.2 达格列净口服方法 入选患者在维持原降糖方案（未应用SGLT2i类药物）不变的基础上，加用达格列净片（阿斯利康公司，规格：10 mg×14 片）治疗，每日1 次10 mg 于早晨服用，不受进食限制，治疗期间，每4 周复诊1 次，监测指血糖，观察、记录患者用药后的不良反应，共服药20 周。试验期间维持原降压、调脂等治疗方案，不服用其他可能影响患者体质量、血糖、血压、血脂、尿酸的药物及护肝药物。

1.3 观察指标及观察方法 肝脏脂肪含量及内脏脂肪面积测定：患者分别于治疗前后行腹部QCT 检查，均由本院影像科一名主治医师专人操作，将获得的扫描数据上传至QCT 测量分析软件工作站进行数据测量。首先，采用国际原子能委员会提供的换算公式，测量肝脏脂肪含量百分比。其次，测量脐水平层面腹部内脏脂肪面积和皮下脂肪面积。同时，测量腰椎L1～L3骨密度值，并计算其平均值。肝功能、炎症因子检测及肝纤维化评估：患者分别于治疗前、治疗20 周时采集空腹静脉血，于我院检验科检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、血小板计数、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素6（IL-6）。IL-6 测定采用西门子全自动化学发光免疫分析仪（IMMULITEl000）测定。用FIB-4指数评估肝纤维化［10］，FIB-4指数=年龄（岁）×AST（U/L）/［血小板计数（×109/L）×ALT（U/L）1/2］。代谢指标检测：患者分别于治疗前、治疗20 周时采集空腹静脉血及空腹晨尿，于我院检验科检测糖代谢指标：HbA1C、空腹血糖、空腹胰岛素，血脂谱：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C），骨代谢指标：血钙、血磷、25-羟基维生素D，肾功能：肌酐、尿酸、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）。采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数及胰岛β 细胞功能指数：HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（μU/mL）/22.5；HOMA-β=20×空腹胰岛素/（空腹血糖-3.5）。采用MDRD 公式估算肾小球滤过率（eGFR）。收集人体测量指标：患者分别于治疗前、治疗20 周时测定身高、体质量、血压，计算体质量指数（BMI），BMI=体质量（kg）/身高（m2）。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，治疗前后的比较采用配对t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM 合并NAFLD 患者治疗前后肝脏脂肪含量、肝功能、肝纤维化指标比较 治疗前后肝脏脂肪含量、肝功能、肝纤维化指标比较见表1。结果显示，治疗后患者的肝脏脂肪含量、ALT、AST、γ-GGT 均较治疗前显著下降（P均<0.05），提示达格列净可改善脂肪肝、降低肝酶，但并未改善肝纤维化评分。

表1 T2DM合并NAFLD患者治疗前后肝脏脂肪含量、肝功能、肝纤维化指标比较（± s）

表1 T2DM合并NAFLD患者治疗前后肝脏脂肪含量、肝功能、肝纤维化指标比较（± s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

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2.2 T2DM 合并NAFLD 患者治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前后血清炎症因子水平比较见表2。结果显示，治疗后患者的血清hs-CRP、IL-6 均较治疗前显著下降（P均<0.05）。

表2 T2DM合并NAFLD患者治疗前后血清炎症因子水平比较（± s）

表2 T2DM合并NAFLD患者治疗前后血清炎症因子水平比较（± s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

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2.3 T2DM 合并NAFLD 患者治疗前后体脂指标比较 治疗前后体脂指标比较见表3。结果显示，治疗后患者的体质量、BMI、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积、腹部总脂肪面积均较治疗前显著下降（P均<0.05），其中内脏脂肪面积较皮下脂肪面积下降更为显著（13.4%vs. 11.9%）。

表3 T2DM合并NAFLD患者治疗前后体脂指标比较（± s）

表3 T2DM合并NAFLD患者治疗前后体脂指标比较（± s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

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2.4 T2DM 合并NAFLD 患者治疗前后血糖、胰岛素抵抗及胰岛功能比较 治疗前后血糖、胰岛素抵抗及胰岛功能比较见表4。结果显示，治疗后患者的空腹血糖、HbA1C、HOMA-IR 均较治疗前显著下降（P均<0.05），HOMA-β 较治疗前显著升高（P<0.05），提示达格列净显著降糖的同时，可使胰岛素抵抗减轻，胰岛β 细胞功能改善。

表4 T2DM合并NAFLD患者治疗前后血糖、胰岛素抵抗及胰岛功能比较（± s）

表4 T2DM合并NAFLD患者治疗前后血糖、胰岛素抵抗及胰岛功能比较（± s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

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2.5 T2DM 合并NAFLD 患者治疗前后代谢相关指标比较 治疗前后收缩压、舒张压、TG、TC、LDL-C、HDL-C 比较见表5，治疗前后尿酸、eGFR、UACR、血钙、血磷、25-羟基维生素D、骨密度比较见表6。

表5 T2DM合并NAFLD患者治疗前后收缩压、舒张压、TG、TC、LDL-C、HDL-C比较（± s）

表5 T2DM合并NAFLD患者治疗前后收缩压、舒张压、TG、TC、LDL-C、HDL-C比较（± s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

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表6 T2DM合并NAFLD患者治疗前后尿酸、eGFR、UACR、血钙、血磷、25-羟基维生素D、骨密度比较（± s）

表6 T2DM合并NAFLD患者治疗前后尿酸、eGFR、UACR、血钙、血磷、25-羟基维生素D、骨密度比较（± s）

注：与治疗前比较，*P<0.05。

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3 讨论

T2DM 与NAFLD 密切相关、相互促进，T2DM 可使NAFLD 进展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化的风险增加［11］，NAFLD 会加快糖尿病相关靶器官损害的进程。但目前对NAFLD 的重视不足，尤其中青年患者治疗的意义更大，积极的治疗可延缓甚至阻断疾病进展到终末期肝病的进程。目前，针对T2DM 合并NAFLD 的治疗，一线治疗生活方式干预需要患者良好的依从性，而药物治疗的证据仍有限，兼顾减重及减轻NAFLD 的降糖药是治疗的优选。研究［12-14］显示，吡格列酮、利拉鲁肽、司美格鲁肽可减轻肝脏脂肪沉积、改善脂肪性肝炎，减缓肝纤维化进展，但吡格列酮可增加体质量和骨折风险，不利于T2DM 患者的管理，而SGLT2i 中不同的药物种类对NAFLD的疗效不一［15］。

达格列净是首个SGLT2i，除显著降糖外，同时能减重、改善血脂谱、改善胰岛素抵抗，这些特点将有助于减轻NAFLD。目前，关于达格列净对NAFLD 的影响国内外研究较少。瑞士的EFFECT-Ⅱ研究［16］对T2DM 合并NAFLD 患者应用达格列净和（或）n-3 羧酸治疗12 周，结果显示只有两者联用能降低肝脏脂肪含量，而达格列净单药治疗仅可降低肝细胞损害标志物。一项随机对照研究［17］招募了32 例T2DM 患者，显示达格列净治疗8 周可降低肝脏脂肪分数，但并不影响外周组织对胰岛素的敏感性。王丽娜等［18］对糖尿病合并脂肪肝患者加用达格列净治疗12 周，采用B超定性评估脂肪肝，显示达格列净能改善胰岛素抵抗，促进脂肪肝缓解。一项随机对照研究对38例T2DM 合并NAFLD 患者应用达格列净治疗12周，显示达格列净可显著降低肝内脂质含量及ALT 水平［19］。ARASE 等［20］对17 例T2DM 合并NAFLD 患者研究发现，SGLT2i 治疗24 周可降低肝脏脂肪含量，改善肝功能，并且肝脏脂肪含量降低程度与体质量变化及HOMA-IR 变化呈正相关。KINOSHITA 等［21］发现，在降糖疗效相当的情况下，达格列净在改善NAFLD 的疗效上与吡格列酮相当，优于格列美脲。然而，目前关于SGLT2i对肝纤维化的影响尚有争议。SHIMIZU 等［22］对57 例T2DM 合并NAFLD 患者应用达格列净5 mg/d治疗24 周，显示达格列净在严重肝纤维化患者中能降低肝硬度，减轻肝纤维化。AKUTA 等［23］报道应用卡格列净治疗T2DM 合并NAFLD 患者24周可达到肝脏组织学的改善，并降低肝纤维化评分33%。亦有研究［24］对20 例T2DM 合并NAFLD患者应用卡格列净治疗12 月，显示卡格列净可降低肝脏脂肪含量及肝酶、Ⅳ型胶原水平，但并未改善FIB-4 评分。本研究结果显示，达格列净治疗20 周可显著降低患者的肝脏脂肪含量，降低肝酶，改善脂肪肝，这与既往研究相一致；本研究采用FIB-4 指数评估肝纤维化，结果显示达格列净治疗20 周并未改善肝纤维化评分，这可能与本研究样本量较小、治疗前时无显著肝纤维化及研究时限较短有关；达格列净治疗20 周后，患者的体质量、BMI、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积均较治疗前显著下降，其中内脏脂肪面积较皮下脂肪面积下降更为显著；患者的血糖显著下降，胰岛素抵抗显著减轻，胰岛β 细胞功能改善；患者血压、甘油三酯、总胆固醇、尿酸、尿微量白蛋白均较治疗前显著下降；上述结果提示，达格列净可改善代谢综合征，这与文献［25-26］报道相一致。本研究还显示，达格列净治疗对骨代谢无显著影响，此结果也与既往研究［27］一致。

胰岛素抵抗和炎症氧化应激在NAFLD 的发病机制中发挥了重要的作用，目前达格列净改善NAFLD 的机制未明。动物研究表明达格列净通过抗炎、抗氧化应激、抗肝纤维化和抗肝细胞凋亡的机制改善NAFLD。临床研究［28］显示，对T2DM 合并NAFLD 患者应用SGLT2i 治疗6 个月可降低IL-1β、IL-6 等促炎细胞因子及氧化应激水平。另一项3 期临床研究事后分析显示［29］，卡格列净300 mg/d 治疗52 周可显著升高血清脂联素水平、降低血清IL-6 水平。本研究进一步探索了达格列净改善NAFLD 的可能机制，结果显示达格列净治疗20 周可降低hs-CRP、IL-6 炎症因子水平，这与既往研究结论相一致，IL-6 等炎症因子的降低提示慢性炎症状态的改善，并与达格列净改善NAFLD的作用密切相关。

总之，在中青年T2DM 合并NAFLD 患者应用达格列净治疗20 周，在降糖、减重、改善胰岛功能、减轻胰岛素抵抗、改善代谢综合征的同时，可显著降低肝脏脂肪含量，降低肝酶，降低血清IL-6等炎症因子水平，改善脂肪肝。