妊娠期糖尿病患者血清INHA、GCD59 水平变化及其对不良妊娠结局的预测效能

鹿莎，李瑞华，沈冉，王芳，赵颖

昆明市延安医院产科，昆明 650000

妊娠期糖尿病（GDM）为妊娠期高血糖的常见类型，持续高血糖可损害母体和新生儿，导致不良妊娠结局风险增加［1-2］。因此，有必要早期预测GDM 患者妊娠结局，以指导临床预防，进而降低不良妊娠结局发生率。抑制素A（INHA）是一种异二聚体糖蛋白，参与调控胎盘滋养层细胞增殖、胚胎植入、卵泡发育等妊娠过程，对维持胎儿生长发育至关重要［3］。研究［4-5］显示，血清INHA 水平有助于预测妊娠中期GDM 风险，同时血清INHA 变化与妊娠肝内胆汁淤积症患者胎儿生长受限有关。分化簇59（CD59）是一种膜结合补体调节蛋白，糖化分化簇59（GCD59）是被糖化失活从细胞膜上脱落的一种可溶性形式，其浓度与高血糖密切相关［6］。文献［7］报道，外周血GCD59 对GDM 预测和病情监测具有一定价值。然而关于血清INHA、GCD59 水平变化与GDM 患者妊娠结局的关系尚不清楚。本研究观察了GDM 患者血清INHA、GCD59 水平变化，并分析了其对不良妊娠结局的预测效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2022 年1 月—2023 年1 月昆明市延安医院收治的GDM 孕妇97 例（观察组），年龄22～36（29.00 ± 3.05）岁；孕前BMI 18.22～25.80（22.19 ± 2.19）kg/m2。另选取同期健康孕妇100 例（对照组），年龄21～36（28.99 ± 2.65）岁；孕前BMI 18.24～25.72（22.22 ± 2.00）kg/m2。纳入标准：①GDM 符合《妊娠期高血糖诊治指南（2022）》［1］诊断标准：妊娠24～28周口服75 g葡萄糖耐量前及后1、2 h 血糖达到或超过5.1、10.0、8.5 mmol/L；②单胎妊娠；③正常胎位；④研究对象或家属签署同意书；排除标准：①妊娠前糖尿病、高血压或合并其他妊娠期疾病；②合并急慢性感染；③激素治疗史；④合并自身免疫性疾病；⑤合并恶性肿瘤；⑥近3个月内使用免疫抑制剂；⑦中途退出或转院。本研究经医院伦理委员会批准。两组一般资料无统计学差异，具有可比性。

1.2 血清INHA、GCD59 检测 采集所有研究对象确诊时（妊娠24～28 周）空腹肘静脉血3 mL，以3 000 r/min速度离心10 min（半径10 cm），留取上层血清，保存于-80 ℃冰箱中。采用赛默飞Multiskan FC 酶标仪，通过酶联免疫吸附法检测INHA、GCD59。

1.3 资料收集 收集GDM 患者年龄、孕前体质指数、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1C、血脂四项和稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）［空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（μU/mL）/22.5］［8］等资料。

1.4 统计学方法 采用SPSS29.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用U检验。计数资料比较采用χ2检验。多因素Logistic 回归分析法分析GDM 患者不良妊娠结局的影响因素。绘制ROC 分析血清INHA、GCD59水平对GDM患者不良妊娠结局的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清INHA、GCD59 水平比较 血清INHA、GCD59水平比较见表1。

表1 两组血清INHA、GCD59水平比较（ ± s）

表1 两组血清INHA、GCD59水平比较（ ± s）

注：与对照组比较，*P<0.05。

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2.2 GDM 患者不良妊娠结局影响因素 根据是否发生不良妊娠结局［羊水污染（胎粪进入羊水）、早产（孕37 周前分娩）、剖宫产、产后出血（分娩24 h 内出血量>500 mL）、低体质量儿/巨大儿（出生体质量<2 500 g/≥4 000 g）等］将观察组分为不良组（31例）和良好组（66 例），不良组年龄（29.42 ± 3.04）岁、孕前BMI（22.33 ± 2.02）kg/m2、初产妇21 例（67.74%）、经产妇10 例（32.26%）、空腹血糖6.79（6.03，7.25）mmol/L、餐后2 h 血糖10.14（8.57，11.05）mmol/L、HbA1C6.37% ± 0.76%、总胆固醇（5.73 ± 1.01）mmol/L、甘油三酯（2.15 ±0.80）mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（1.30 ±0.23）mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（2.71 ±0.73）mmol/L、HOMA-IR 4.79（3.32，5.34）、INHA（1 589.29 ± 347.31）pg/mL、GCD59（4.58 ±0.88）ng/mL，良好组年龄（28.80 ± 3.05）岁、孕前BMI（22.12 ± 2.27）kg/m2、初产妇43 例（65.15%）、经产妇23 例（34.85%）、空腹血糖6.53（5.58，7.04）mmol/L、餐 后 2 h 血 糖 8.79（8.50，11.21）mmol/L、HbA1C5.87% ± 1.12%、总胆固醇（5.99 ± 1.13）mmol/L、甘油三酯（2.05 ±0.49）mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（1.35 ±0.14）mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（2.50 ±0.70）mmol/L、HOMA-IR 3.26（2.29，4.10）、INHA（1 171.38 ± 375.69）pg/mL、GCD59（3.51 ±0.99）ng/mL，两组INHA、GCD59、HbA1C、HOMA-IR比较，P均<0.05。以INHA、GCD59、HbA1C、HOMAIR 为自变量，妊娠结局（不良=1、良好=0）为因变量，建立GDM 患者不良妊娠结局多因素Logistic 回归模型，结果显示INHA、GCD59、HOMA-IR升高为GDM患者不良妊娠结局的独立危险因素（P均<0.05），详见表2。

表2 GDM患者不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析结果

2.3 血清INHA、GCD59 水平对GDM 患者不良妊娠结局的预测效能 血清INHA 水平预测GDM 患者不良妊娠结局的最佳截断值为1 209.95 pg/mL，曲线下面积（AUC）为0.788（0.693～0.864），灵敏度、特异度、Youden 指数分别为90.32%、59.09%、0.494；血清GCD59 水平预测GDM 患者不良妊娠结局的最佳截断值为3.60 ng/mL，AUC 为0.785（0.690～0.862），灵敏度、特异度、Youden 指数分别为90.30%、51.52%、0.418；血清INHA、GCD59 水平联合预测GDM 患者不良妊娠结局的AUC 为0.897（0.819～0.949），灵敏度、特异度、Youden 指数分别为83.97%、89.39%、0.733。详见图1。

图1 血清INHA、GCD59水平预测GDM患者不良妊娠结局的ROC

3 讨论

GDM 是妊娠期常见并发症之一，近年来患病率持续上升［9-10］。GDM 患者血糖持续升高不仅会影响胎盘功能，还会增加早产、巨大儿、剖宫产术分娩、子痫前期、新生儿窒息等不良妊娠结局，提高孕产妇和子代长期心血管疾病风险，严重影响母儿生命健康［11-12］。沈琼等［13］报道，GDM 患者不良妊娠结局发生率为36.27%。因此，有必要早期预测GDM 患者妊娠结局，以指导临床预防，降低不良妊娠结局发生率。

INH 是由α 亚基和几个β 亚基之一组成的转化生子因子β 家族一员，为INHβ 亚基的一种形式，在妊娠期间主要由胎盘滋养层细胞合成和分泌，能通过自分泌或旁分泌形式参与胎盘局部调节轴中各种激素的调节，与子宫内膜蜕膜化、胚胎着床、滋养层细胞增殖、分化有关，影响着妊娠的发生、发展和维持［14］。如XU 等［15］研究报道，体外给予INHA 能抑制用过下调Bcl-2 相关X 蛋白和胱天蛋白酶3，促进牛颗粒细胞增殖和抑制凋亡，以促进卵泡发育。BEARFIELD 等［16］研究报道，妊娠期INHA 表达对滋养层细胞侵袭有显著的刺激作用，抑制INHA 表达会导致胎盘局部和母体物质代谢、激素紊乱，进而导致胎盘发育不良。这些研究说明，INHA 对维持妊娠非常重要。且既往研究报道，INHA 升高与胎儿生长受限、胎儿畸形和子痫前期发生有关［5，17-18］。然而，关于INHA 与GDM 患者的妊娠结局报道较少。最近有研究指出，血清INHA 水平升高会增加GDM风险［4］。因此我们推测，INHA 可能影响GDM 患者的妊娠结局。补体系统是参与机体免疫调节和介导免疫病理损伤性反应的效应系统，补体活化不足或过度活化可引起IR 导致GDM 发生，补体调节蛋白通过与补体成分相互作用激活补体和维持其平衡状态，以促进补体杀灭侵入物并防止补体对组织的损害，对维持正常妊娠至关重要［19］。CD59是广泛分布于上皮细胞、内皮细胞、血细胞上的一种补体调节蛋白，能通过竞争性结合补体8 和补体9，抑制补体9 与补体5b～8 复合物结合，从而抑制膜攻击复合物（MAC）活性［20］。CD59 由于对糖化具有较高的易感性，在高糖环境中能发生糖化反应导致其稳定性和功能性降低，并生成无活性的GCD59，因此近年来有多项研究报道GCD59可作为糖尿病及GDM 等糖尿病相关疾病的诊断指标［21-22］。然而，关于GCD59 与GDM 患者妊娠结局的关系尚未可知。

本研究显示，GDM 患者血清INHA、GCD59 水平升高，是其不良妊娠结局的独立危险因素。分析其机制可能是GDM 患者因血糖水平过高，其高糖环境会促进滋养层细胞异常增殖、迁移、侵袭和血管生成，因此合成和分泌更多的INHA。血清INHA 水平一方面反映GDM 患者胎盘功能异常，另一方面INHA 自身也参与滋养层细胞功能调控，血清INHA 水平升高会进一步通过引起物质代谢和激素紊乱导致胎盘功能受损，进而增加不良妊娠结局风险［23］。而血清GCD59 水平升高反映更多的CD59 被糖化，即血糖控制更差，持续高血糖能直接损伤胎盘导致不良妊娠结局风险增加。同时作为补体调节蛋白，大量的CD59 被糖化会导致CD59 抑制MAC 的作用降低，引起局部MAC 沉积，MAC 能通过引起母体全身、胎盘组织炎症损伤导致IR 和胎盘结构、功能损伤，增加不良妊娠结局风险［24］。本研究还发现，HOMA-IR 升高会增加GDM 患者不良妊娠结局风险，其原因可能是HOMA-IR 升高反映IR 增强，IR 能通过上调血糖水平和刺激胎盘、子宫内膜、卵母细胞等影响胎盘功能，导致不良妊娠结局风险增加［25］。最后本研究用过绘制ROC 曲线发现，血清INHA、GCD59 水平为1 209.95、3.60 ng/mL 时，预测GDM 患者不良妊娠结局的AUC 为0.788、0.785，血清INHA、GCD59水平联合预测GDM 患者不良妊娠结局的AUC 大于INHA、GCD59 单独预测，为0.897。这说明血清INHA、GCD59 水平有助于GDM 患者不良妊娠结局预测，且联合检测血清INHA、GCD59 水平能提升其预测效能。

总之，GDM 患者血清INHA、GCD59 水平升高，是GDM 患者妊娠结局不良的危险因素，检测两指标有助于GDM患者不良妊娠结局的预测。