双联抗血小板对比阿替普酶治疗急性轻型非致残性缺血性卒中的有效性和安全性研究

李振华，张建刚，谢卫征，王禹，罗雪，刘聪慧，孙科，杨清成，郭艳平

目的 对比双联抗血小板与阿替普酶静脉溶栓治疗急性轻型非致残性缺血性卒中的近期临床疗效和安全性。

方法 前瞻性连续入组发病时间4.5 h内的轻型非致残性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分，各分项单项得分≤1分且意识项为0分）患者，随机分为溶栓组和双抗组。给予溶栓组患者阿替普酶（0.9 mg/kg）静脉溶栓治疗，给予双抗组患者阿司匹林肠溶片联合硫酸氢氯 格雷片双抗治疗。评估患者治疗后7 d、14 d的NIHSS评分，并记录早期神经功能恶化、14 d内出现的出血事件。

结果 共入组131例符合纳入标准的患者，溶栓组67例，双抗组64例。双抗组和溶栓组治疗后7 d（P=0.677）、14 d（P=0.842）NIHSS评分差异均无统计学意义。双抗组14 d内出血事件的发生率有低于溶栓组的趋势，但差异未达统计学意义（1.6% vs.7.5%，P=0.106），双抗组早期神经功能恶化的发生率也有低于溶栓组的趋势，差异也未达统计学意义（6.3% vs.13.4%，P=0.169）。

结论 超早期阿替普酶静脉溶栓相较于双联抗血小板治疗轻型非致残性缺血性卒中并不能带来明显的短期获益，但也并不显著增加出血风险。

既往研究对轻型缺血性卒中患者溶栓治疗是否获益以及出血风险存在争议，Yeatts等[1]的一项大型随机对照试验显示，阿替普酶静脉溶栓并不能为轻型非致残性缺血性卒中患者带来明显获益，同时还会增加症状性颅内出血风险。但该研究中非溶栓组使用的是单一抗血小板药物（阿司匹林），没有采用目前指南推荐的阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗方案。基于上述原因，我们推测轻型非致残性缺血性卒中患者双联抗血小板治疗的有效性和安全性可能不劣于静脉溶栓。本研究的主要目的是对比超早期静脉溶栓与双重抗血小板治疗轻型非致残性缺血性卒中的有效性和安全性，旨在为临床医师对轻型缺血性卒中患者进行溶栓决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性连续纳入安阳市人民医院2019年10月-2021年10月卒中中心收治的轻型缺血性卒中患者。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》急性缺血性卒中诊断标准[2]；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》急性缺血性卒中的阿替普酶静脉溶栓适应证[2]；③年龄18～80周岁；④发病时间（定义为“最后看起来正常的时间”）到用药时间≤4.5 h；⑤入组时NIHSS评分≤5分且各分项单项得分≤1分（意识项为0分）[3]；⑥首次发病或既往卒中未遗留明显后遗症（mRS评分≤1分）；⑦患者或家属对治疗方案充分知晓，自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：①具有《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的溶栓绝对禁忌证[2]；②发病前存在严重的神经功能缺陷（mRS评分＞1分）；③计划接受血管内治疗；④明显吞咽功能障碍，不能口服药物；⑤心源性脑栓塞或明确需要抗凝治疗；⑥对研究药物过敏或有使用禁忌；⑦3个月内或正在参加其他临床试验。本研究获得安阳市人民医院伦理委员会批准，批准文号：KS-2019-06-05。

1.2 研究方法 使用MedSci随机化工具将受试者随机分为溶栓组或双抗组。溶栓组在依据指南进行常规治疗基础上，给予阿替普酶（0.9 mg/kg）静脉溶栓，具体方法：阿替普酶溶于50 mL注射用水中，其中10%在1 min内静脉推注完成，剩余剂量随后持续静脉滴注1 h。溶栓过程中动态记录NIHSS评分和血压等指标变化，24 h后复查头颅CT，排除颅内出血转化后开始双抗等常规药物治疗（双抗药物用法用量：硫酸氢氯吡咯雷片75 mg+阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次，共21 d，其后给予硫酸氢氯吡格雷片75 mg或阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次，长期服用）。双抗组在依据指南进行常规治疗的基础上，给予首日硫酸氢氯吡格雷片负荷量300 mg+阿司匹林肠溶片100 mg，第2天改为硫酸氢氯吡咯雷片75 mg+阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次，共21 d，之后给予硫酸氢氯吡格雷片75 mg或阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次，长期服用。两组患者均在入院后用药前化验血常规和凝血功能。

所有患者均在基线及随机化治疗后7 d、14 d进行面对面访谈，记录人口学资料（包括性别、年龄、城乡居民）及临床特点[包括既往卒中病史、发病前mRS评分、发病前抗血小板/抗凝药物治疗、入院首次凝血功能、入院首次血小板计数、血管危险因素、发病至治疗（溶栓组溶栓开始/双抗组给予双抗药物）时间（onset to treatment time，OTT）、基线NIHSS评分等]，并记录早期神经功能恶化[4]、14 d内出现的出血事件。血管危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、心脏疾病、吸烟、有害饮酒。

1.3 血管危险因素诊断或定义标准 高血压诊断标准[5]：既往已确诊高血压病，或在未服用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg。

糖尿病诊断标准[6]：既往已确诊糖尿病，或急性期后2次以上空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白≥6.5%。

高脂血症诊断标准[7]：既往已确诊高脂血症，或空腹血TC≥6.2 mmol/L和（或）TG≥2.3 mmol/L和（或）LDL-C≥4.1 mmol/L。

心脏疾病包括急性冠状动脉综合征、心房颤动、心力衰竭、卵圆孔未闭、风湿性心脏病、感染性心内膜炎、扩张型心肌病、心脏黏液瘤、人工心脏瓣膜[8]。

吸烟定义[9]：吸烟＞1支/日，持续时间＞1年。

有害饮酒定义[10]：男性饮酒者日均酒精摄入量≥61 g，女性饮酒者日均酒精摄入量≥41 g。

1.4 观察指标 有效性指标：治疗后7 d、14 d的NIHSS评分。安全性指标：早期神经功能恶化和治疗14 d内出血事件。早期神经功能恶化指卒中事件发生后72 h内NIHSS评分较基线NIHSS评分增加≥4分[4]；出血事件包括14 d内的任何出血事件。

2 结果

2.1 基线资料 研究共纳入131例患者，年龄32～86岁，平均（61.5±11.7）岁，男性95例，女性36例，研究期间溶栓组和双抗组各有1例患者死亡。溶栓组共67例，其中男性50例，女性17例，年龄32～86岁，平均年龄（60.4±11.3）岁。双抗组共64例，其中男性45例，女性19例，年龄41～86岁，平均年龄（62.7±12.0）岁。两组患者年龄、性别、城乡分布、血管危险因素、既往卒中病史、发病前mRS评分、发病前抗血小板/抗凝药物治疗、入院首次凝血功能、入院首次血小板计数、OTT、用药前NIHSS评分等基线资料差异均无统计学意义（表1）。

表1 溶栓组和双抗组患者基线资料Table 1 Baseline data of patients in the thrombolysis group and the dual antiplatelet group

2.2 治疗有效性和安全性比较 两组患者治疗后7 d NIHSS评分、14 d NIHSS评分差异均无统计学意义。两组患者14 d内出血事件及早期神经功能恶化发生率差异均无统计学意义（表2）。

表2 溶栓组和双抗组患者近期有效性和安全性比较Table 2 Comparison of short-term efficacy and safety between thrombolysis group and dual antiplatelet group

3 讨论

轻型缺血性卒中为急性脑血管病的一种重要类型，多项研究表明轻型缺血性卒中患者接受溶栓治疗利大于弊，但也有一些研究的结论相反。韩国Choi等[11]研究表明，轻型缺血性卒中患者静脉溶栓后90 d的功能预后显著优于未溶栓者，并且静脉溶栓不增加症状性颅内出血以及90 d死亡风险。Khatri等[12]和Sandercock等[13]的研究亦显示静脉溶栓对轻型缺血性卒中患者有显著疗效。有荟萃分析显示，不论卒中程度轻重，溶栓时间窗内给予阿替普酶治疗均可显著改善患者预后，但会增加症状性颅内出血风险，但该研究包含轻型非致残性卒中患者较少，因此，其结果可能并不适用于所有轻型非致残性卒中患者[14]。Yeatts等[1]的研究是一项针对轻型非致残性卒中的随机对照试验，其结果显示，对于轻型非致残性卒中（NIHSS评分≤5分）患者，阿替普酶静脉溶栓并不能带来明显获益，同时还会增加症状性颅内出血风险。但该研究中对照组使用的是单一抗血小板药物（阿司匹林），没有采用目前指南推荐的阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗。鉴于目前的研究成果，美国和欧洲针对急性缺血性卒中诊疗的相关指南均推荐对有致残症状的患者静脉溶栓治疗，而对非致残性轻型缺血性卒中患者是否溶栓治疗证据不足[15-16]。

轻型卒中目前尚无统一的定义，不同的研究对轻型卒中有不同的定义，轻型卒中定义的不一致性可直接导致相关研究结果的不一致。本研究采用NIHSS评分≤5分且各分项单项得分≤1分（意识项为0分）的标准来定义轻型非致残性缺血性卒中，比较超早期双联抗血小板与阿替普酶静脉溶栓治疗急性轻型非致残性缺血性卒中的近期临床疗效和安全性，探讨急性轻型非致残性卒中的最佳治疗方案。研究结果显示：超早期阿替普酶静脉溶栓相较于双抗治疗并不能为轻型非致残性缺血性卒中患者带来明显获益，无论是在改善患者的7 d预后还是14 d预后方面均不优于双抗治疗，但是阿替普酶静脉溶栓和双抗治疗相比，并不会增加出血和死亡风险。本研究结果与Spokoyny等[17]的研究结论基本一致。本研究中，溶栓组和双抗组患者早期神经功能恶化发生率亦无明显差异，提示静脉溶栓相较于双抗治疗并不能减少轻型非致残性缺血性卒中患者早期神经功能恶化的发生率。近期，Chen等[18]一项多中心、开放标签、盲法结局评价、非劣效性随机对照试验首次在中国人群中证实，发病4.5 h内的急性轻型非致残性缺血性卒中患者接受双联抗血小板治疗是安全的，并且效果不劣于接受阿替普酶静脉溶栓治疗。因此，静脉溶栓为致残性缺血性卒中患者带来的获益，可能并不能拓展到轻型非致残性缺血性卒中患者人群，对所有轻型非致残性缺血性卒中患者进行溶栓治疗可能并不是最佳治疗方案。

本研究为单中心研究，病例选择可能存在偏倚，且研究样本量小、观测指标有限，期待将来更多大样本、前瞻性、多中心、随机对照临床试验为轻型缺血性卒中患者的临床治疗提供更多循证医学证据。

利益冲突本文所有作者均声明不存在利益冲突。