英国国家卒中临床指南2023版要点及解读--缺血性卒中

郝曼均，曹智鑫，李光硕，熊云云，2，3

1 指南要点

英国国家卒中临床指南急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）诊疗部分推荐意见要点见表1。

表1 英国国家卒中临床指南2023版和2016版中急性缺血性卒中诊疗部分推荐意见Table 1 Recommendations for acute ischemic stroke in the national clinical guideline for stroke for the United Kingdom and Ireland of the 2023 edition and 2016 edition

2 指南解读

2.1 4.5 h时间窗内替奈普酶静脉溶栓进入指南推荐 依据加拿大替奈普酶与阿替普酶静脉注射治疗急性缺血性卒中的比较（intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada，AcT）研究的结果，英国国家卒中临床指南2023版对于发病4.5 h内的AIS患者，除推荐阿替普酶静脉溶栓外，也将替奈普酶静脉溶栓纳入指南推荐。2022年发表的AcT研究证明在所有符合静脉溶栓条件的AIS患者中，静脉注射替奈普酶（0.25 mg/kg）可替代阿替普酶（0.9 mg/kg）行静脉溶栓治疗[替奈普酶组与阿替普酶组患者90 d mRS评分0～1分的患者比例（36.9%vs.34.8%，RD2.1，95%CI2.6～6.9）][1]。发表于2022年的中国替奈普酶对比阿替普酶治疗急性缺血性脑血管病事件-2（tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events，TRACE-2）研究也证实，对于发病4.5 h内符合静脉溶栓条件但无血管内治疗计划的AIS患者，替奈普酶（0.25 mg/kg）静脉溶栓不劣于阿替普酶（0.9 mg/kg）[替奈普酶组与阿替普酶组90 d mRS评分0～1分的患者比例（62%vs.58%，RR1.07，95%CI0.98～1.16）][2]。在2019年美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）急性缺血性卒中患者早期管理指南中，由于缺少关键的大型随机对照试验证据，对发病4.5 h内的AIS患者，仅推荐在取栓术前应用替奈普酶静脉溶栓（Ⅱb类推荐）[3]。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》中对于替奈普酶的推荐仍为Ⅱb类推荐；且对于在6 h内拟行血管内治疗的患者，取栓前推荐使用替奈普酶替代阿替普酶用于桥接治疗[4]。此外，尚在进行中的中国急性缺血性脑卒中替奈普酶静脉溶栓治疗（tenecteplase thrombolytic therapy for acute ischemic stroke in China，TTT-AIS CHINA）研究（NCT06078995）旨在回顾性研究真实世界中中国人群应用替奈普酶静脉溶栓的有效性及安全性。使用TNK-tPA对急性缺血性卒中患者进行溶栓治疗（thrombolysis treated by TNK-tPA in acute ischemic stroke patients，3T Stroke-Ⅲ）研究（NCT05745259）是一项目前正在进行中的针对中国人群在急性卒中发病4.5 h以内使用0.25 mg/kg替奈普酶对比0.9 mg/kg阿替普酶静脉溶栓治疗的随机对照试验，仍在进行受试者招募，拟纳入1630例患者，主要结局是90 d mRS评分0～1分的患者比例，有望为替奈普酶在4.5 h内静脉溶栓增加新的证据。

2.2 超4.5 h时间窗静脉溶栓推荐 英国国家卒中临床指南2023版新增了对超4.5 h时间窗AIS患者静脉溶栓的推荐意见：发病＞4.5 h的AIS患者，若CT/MR灌注成像（核心梗死区-低灌注区不匹配）或MRI（DWI-FLAIR不匹配）证实有可挽救的脑组织，应考虑阿替普酶静脉溶栓治疗，推荐证据来源于两项大型随机对照研究--MRI指导醒后卒中溶栓有效性和安全性（efficacy and safety of mri-based thrombolysis in wakeup stroke，WAKE-UP）研究和急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓治疗（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits，EXTEND）研究。2018年发表的WAKE-UP研究表明，在距最后正常时间超4.5 h的发病时间不明或醒后卒中患者中，存在DWI-FLAIR不匹配时，静脉注射阿替普酶较安慰剂可获得更好的90 d神经功能结局[5]。2019年发表的EXTEND研究证明，发病4.5～9 h或醒后卒中的患者，如存在可挽救的脑组织，阿替普酶组较安慰剂组中90 d时达到mRS评分0～1分的患者比例更高（35.4%vs.29.5%，aRR1.44，95%CI1.01～2.06）[6]。EXTEND研究中“可挽救的脑组织”的定义为低灌注与梗死核心不匹配，即灌注成像自动化判读软件上提示梗死核心体积＜70 mL，不匹配体积≥10 mL，不匹配率≥1.2。因此，基于WAKE-UP和EXTEND研究，对于发病4.5～9 h内的AIS患者，应在静脉溶栓前进行CT或MR灌注成像以评估缺血半暗带体积。

在《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》中，对于发病时间超4.5 h且DWI病变小于1/3大脑中动脉供血区或FLAIR阴性的AIS患者，阿替普酶静脉溶栓为Ⅱa类推荐，这与2019年AHA/ASA指南一致[3-4]。此外，同英国国家卒中临床指南2023版一致，《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》指南认为，发病4.5～9 h、非计划取栓的AIS患者，如CT或MR灌注成像证实有不匹配区域，可通过阿替普酶静脉溶栓治疗获益（Ⅰ类推荐）[4]。

对发病超4.5 h的AIS患者是否可行替奈普酶静脉溶栓治疗目前仍存在较大争议。2023年欧洲卒中组织大会上，发病4.5～24 h的卒中患者使用替奈普酶（tenecteplase in stroke patients between 4.5 and 24 hours，TIMELESS）研究（NCT03785678）团队公布了其主要结果：在发病4.5～24 h内，替奈普酶组的90 d神经功能结局非优于安慰剂组[7]。正在进行中的替奈普酶再灌注治疗急性缺血性脑血管病事件-Ⅲ（tenecteplase reperfusion therapy in acute ischaemic cerebrovascular events-Ⅲ，TRACE-Ⅲ）研究（NCT05141305）、通过有效再灌注延长大动脉闭塞患者的替奈普酶时间窗（extending the time window for tenecteplase by effective reperfusion in patients with large vessel occlusion，ETERNAL-LVO）研究（NCT04454788）也旨在探索发病24 h内行替奈普酶静脉溶栓治疗对比标准内科治疗能否获益。因此，对于发病超4.5 h的AIS患者，替奈普酶静脉溶栓治疗尚未在英国国家卒中临床指南2023版中推荐。

2.3 静脉溶栓桥接取栓治疗 自2020年以来，国内外多项随机对照试验探索了在发病4.5 h内，前循环大动脉闭塞患者直接取栓是否非劣效于阿替普酶静脉溶栓桥接取栓治疗。中国三级医院直接动脉取栓恢复大血管闭塞性缺血性卒中患者血流（direct intraarterial thrombectomy in order to revascularize ais patients with large vessel occlusion efficiently in chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT）研究、急性缺血性卒中直接血管内治疗与桥接治疗的比较（direct endovascular treatment versus bridging therapy for patients with acute ischemic stroke，DEVT）研究，颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞所致急性缺血性卒中伴或不伴静脉溶栓的血管内治疗（endovascular therapy with versus without intravenous tissue plasminogen activator in acute stroke with intracranial artery and M1 occlusion，SKIP）研究，颅内动脉近端闭塞所致卒中静脉溶栓后桥接血管内治疗与直接血管内治疗的比较（intravenous treatment followed by intra-arterial treatment versus direct intra-arterial treatment for acute ischaemic stroke caused by a proximal intracranial occlusion，MR CLEAN-NO IV）研究，急性缺血性卒中桥接溶栓与直接机械取栓的比较（bridging thrombolysis versus direct mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke，SWIFT DIRECT）研究以及卒中发作后4.5 h内直接血管内取栓与标准溶栓桥接血管内治疗的随机对照试验（a randomized controlled trial of direct endovascular clot retrieval versus standard bridging thrombolysis with endovascular clot retrieval within 4.5 hours of stroke onset，DIRECTSAFE）研究，6项随机对照试验的结果并不一致：DIRECT-MT和DEVT研究显示，直接取栓患者90 d神经功能结局非劣效于桥接治疗患者，但SKIP、DIRECT-SAFE以及SWIFTDIRECT研究均未证实直接取栓治疗的非劣效性[8-13]。这6项研究的meta分析--改善急性缺血性卒中再灌注策略（improving reperfusion strategies in acute ischaemic stroke，IRIS）研究也未证实直接取栓非劣效于桥接治疗。因此，对于符合血管内治疗标准的前循环大动脉闭塞患者，不能跨过静脉溶栓直接进行机械取栓治疗[14]。综上所述，英国国家卒中临床指南2023版推荐在发病4.5 h以内，符合且接受机械取栓治疗的AIS患者应尽快在取栓前进行静脉溶栓治疗（除非有禁忌证）。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》推荐对于发病6 h以内的有血管内治疗指征的AIS患者应尽快实施治疗，符合阿替普酶溶栓标准时应选择桥接治疗（Ⅰ类推荐）[4]。

2.4 大梗死核心取栓的新探索 2022年，日本发表的针对大核心梗死患者血管内治疗的随机对照研究--日本超急性大梗死核心脑梗死血管内治疗试验（recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-acute embolism Japan large ischemic core trial，RESCUEJapan LIMIT）纳入了发病6 h内（若FLAIR序列上未显影则可延长至24 h内）ASPECTS评分为3～5分的AIS患者，结果表明血管内治疗较标准内科治疗可提高90 d mRS评分0～3分的患者比例（31.0%vs.12.7%，RR2.43，95%CI1.35～4.37，P=0.002）[15]。

2023年发表了两项针对发病时间超过6 h的大梗死核心AIS患者取栓治疗的随机对照试验。其中优化急性缺血性卒中血管内治疗患者选择的随机对照试验2（randomized controlled trial to optimize patient’s selection for endovascular treatment in acute ischemic stroke2，SELECT2）证明，存在前循环近端大动脉[颈内动脉和（或）大脑中动脉-M1段]闭塞、ASPECTS评分3～5分或梗死核心体积＞50 mL的患者在发病后24 h内行取栓治疗相较于标准内科治疗的获益更高，90 d mRS评分0～2分的患者比例更高（20.3%vs.7.0%，RR2.97，95%CI1.60～5.51）[16]。大梗死核心急性前循环大血管闭塞患者的血管内治疗（endovascular therapy in acute anterior circulation large vessel occlusive patients with a large infarct core，ANGEL-ASPECT）研究纳入了发病24 h内、ASPECTS评分3～5分或梗死核心体积70～100 mL的AIS患者，得到了与SELECT-2研究相似的结局，取栓组90 d mRS评分0～2分的患者比例高于药物治疗组（30.0%vs.11.6%，OR2.62，95%CI1.69～4.06）[17]。因此，英国国家卒中临床指南2023版推荐，发病6～24 h的前循环大动脉闭塞性卒中（包括醒后卒中）患者，应根据ASPECTS评分考虑是否进行取栓治疗。

2019年AHA/ASA指南和《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》对发病6 h内、ASPECTS评分＜6分的大动脉闭塞[颈内动脉和（或）大脑中动脉-M1段]AIS患者行机械取栓的态度较为谨慎（Ⅱb类推荐）。SELECT-2及ANGEL-ASPECT研究结果有望将大核心梗死患者行血管内治疗的时间窗扩大至24 h[3-4]。

2.5 后循环取栓研究取得新进展 后循环缺血性卒中患者行取栓术能否获益也是近年的研究热点之一。2020年中国基底动脉闭塞取栓与标准内科治疗对比（basilar artery occlusion endovascular intervention versus standard medical treatment，BEST）试验证明了椎基底动脉闭塞患者在发病8 h内接受血管内治疗的90 d mRS评分0～3分比例高于标准内科治疗（44%vs.25%，校正OR2.90，95%CI1.20～7.03）[18]。2022年中国血管内治疗急性基底动脉闭塞（endovascular treatment for acute basilar artery occlusion，ATTENTION）试验证明了对于发病12 h内急性基底动脉闭塞患者，取栓治疗组较最佳药物治疗组的90 d mRS评分0～3分患者比例更高（46%vs.23%，校正RR2.06，95%CI1.46～2.91）[19]。中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床研究（basilar artery occlusion Chinese endovascular trial，BAOCHE）同样在中国人群中探索基底动脉闭塞患者发病6～24 h内取栓治疗能否获益，结果显示，以90 d mRS评分0～3分作为良好结局时，取栓组比药物治疗组的结局更好（46%vs.24%，校正RR1.81，95%CI1.26～2.60，P＜0.001）[20]。

上述几项随机对照研究均证实了取栓治疗后循环缺血性卒中的优势。因此，英国国家卒中临床指南2023版推荐对于发病12 h内的急性后循环缺血性卒中患者，如果证实有椎基底动脉闭塞，应考虑进行机械取栓治疗；但对于发病12～24 h和（或）80岁以上的后循环缺血性卒中患者，鉴于目前的循证依据较少，应谨慎选择血管内治疗。

《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》中对于符合ATENTION或BAOCHE试验纳入标准的急性基底动脉闭塞患者行取栓术同样进行了推荐（Ⅱa～Ⅱb类推荐），期待后循环取栓领域开展更多涉及不同人群的高质量随机对照研究[4]。

2.6 反向桥接--血管内治疗后行动脉溶栓仍需新证据 对于血管内治疗后反向桥接动脉内溶栓，英国国家卒中临床指南2023版及2019年AHA/ASA指南未做出明确推荐。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》推荐在机械取栓时，可以在静脉溶栓的基础上对部分适宜患者行动脉溶栓（Ⅱa类推荐）；取栓后再通（mTICI 2b～3级）的患者给予动脉内阿替普酶溶栓治疗以改善远端灌注（Ⅱb类推荐）[4]。尽管目前已有的动脉溶栓循证依据仍不充分，但多项正在进行的临床研究为这一领域带来了曙光。2023年发表的通过TNK动脉溶栓促进缺血性卒中患者血栓切除术后的血管再通（boosting recanalization of thrombectomy for ischemic stroke by intra-arterial TNK，BRETIS-TNK）试验首次报道了在大动脉闭塞AIS患者中进行血管内治疗时，责任血管首次再通后使用替奈普酶动脉溶栓似乎安全可行，TNK组的首次再通成功率高于对照组，倾向性评分匹配后结果的差异仍具有统计学意义（53.8%vs.23.1%，P=0.03）。此外，来自巴西的动脉内替奈普酶酶治疗颅内闭塞部分再通的安全性和有效性（safety and efficacy of intra-arterial tenecteplase for noncomplete reperfusion of intracranial occlusions，TECNO）研究（NCT05499832），中国的通过TNK动脉溶栓促进缺血性卒中患者血栓切除术后的血管再通-Ⅱ（boosting recanalization of thrombectomy for ischemic stroke by intra-arterial TNK Ⅱ，BRETISTNK Ⅱ）研究（NCT05657444）以及后循环大动脉闭塞患者行血管内血栓切除术后TNK动脉溶栓（intra-arterial TNK following endovascular thrombectomy in patients with large vessel occlusion of posterior c i rc u l at ion，AT T ENTION IA）研究（NCT05684172）目前均在患者招募中，期待这些研究能为前循环及后循环大动脉闭塞患者取栓后动脉内溶栓治疗增添新的循证医学证据。

3 总结与展望

在AIS方面，英国国家卒中临床指南2023版的更新要点主要围绕着扩大静脉溶栓及血管内治疗的适应证，如通过严格的筛选标准延长再灌注治疗时间窗，以及对静脉溶栓新药替奈普酶进行推荐，以期使更多AIS患者获益。随着组织窗相关研究的发展，更多的患者将受益于个体化治疗，根据发病时间“一刀切”的做法终将成为历史。也期待TRACE-Ⅲ，TTT-AIS CHINA等临床研究的结果为改写中国及世界AIS指南提供新证据[22]。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。