以神经递质为靶点的抗阿尔茨海默病药物研发进展∗

徐远涛,温伟烜,关 丽,唐潇潇,赵 宁,李伟泽

(1.陕西盘龙药业集团股份有限公司,陕西柞水 714000;2.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院,辽宁沈阳 110016;3.西安医学院药学院,陕西西安 710021)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)因德国精神科医师Alois Alzheimer首次描述而命名,也俗称老年痴呆[1]。AD 主要有细胞内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)和细胞外的老年斑(senile plaques,Aps)两大病理学特征[2]。«2018年世界阿尔茨海默病报告»指出,目前世界上已患痴呆的人数约5 000万,平均每3 s就有一人被诊断为痴呆[3]。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于AD临床治疗的药物包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,均直接影响神经递质功能。晚期AD 患者,记忆丧失很大程度上与突触丢失情况成正比[4]。中枢神经递质(neurotransmitter)主要包括乙酰胆碱(ACh)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)等,AD 的发生与这些神经递质功能的紊乱密切相关。主要综述目前仍处于临床研究的23种作用于中枢神经递质的药物。

1 胆碱能系统

ACh广泛分布于人体大脑内,是与AD 最为相关的重要神经递质,ACh的丢失会导致记忆认知功能下降,诱发痴呆[5]。乙酰胆碱酯酶(ACh E)会降解释放到突触间的ACh,因此,抑制ACh E的活性可提高脑内ACh水平,改善AD 患者的痴呆症状[6]。目前FDA 上市治疗AD 的药物有4种AChE抑制剂,分别为他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)和加兰他敏(Galanthamine)[7]。此外临床在研的靶向胆碱能系统的药物还有GLN-1062(Ⅰ期)及HTL0018318(Ⅰ期)。靶向胆碱能系统的抗AD药物分子式结构见图1。

图1 靶向胆碱能系统的抗AD药物

GLN-1062(Ⅰ期)是由Galantos Pharma研发的加兰他敏的灭活前药,合成的GLN-1062比加兰他敏更具脂溶性,以便于其进入大脑,增加大脑的生物利用度及减少加兰他敏的周边副作用,并具有酶促裂解能力以释放活性药物。该药物以鼻喷雾剂的形式输送,以使暴露远离胃肠道系统[8]。对48名健康老年参与者进行了为期7 d的5.5、11或22 mg/d 2次安慰剂实验。根据公布的结果,GLN-1062在最高剂量时耐受性良好。对11 mg GLN-1062和16 mg口服加兰他敏的直接比较表明,GLN-1062的腹泻、恶心或呕吐情况较少[9]HTL0018318(Ⅰ期,结构未报道)可以选择性激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1,该受体在中枢神经系统和外周分泌腺中表达。HTL0018318由Heptares Therapeutics 公司开发,Allergan Pharmaceuticals在2016年获得了使用该化合物的权利。目前两家公司正在联合开发该化合物作为对抗AD 认知障碍的对症疗法[10]。

2 谷氨酸能系统

在AD 中,谷氨酸能神经元被显著破坏,随后的兴奋-抑制平衡紊乱可能导致记忆和学习缺陷。NMDA 受体是离子型谷氨酸受体的亚型,通过抑制谷氨酸能系统的过度兴奋降低神经元损伤[11]。2003年,FDA 批准NMDA 受体拮抗剂美金刚(Memantine)用于治疗中、重度AD,可以降低淀粉样蛋白(Aβ)诱导的神经毒性与细胞凋亡,改善记忆认知[12]。

AVP-923(Ⅳ期)是2种已批准药物右美沙芬(Dextromethorphan)和奎尼丁(Quinidine)的固定剂量组合。右美沙芬是NMDA 受体的弱拮抗剂,同时也是sigma 1受体的激动剂;奎尼丁是一种用于治疗心律不齐的药物。奎尼丁通过减慢肝酶细胞色素P450-2D6的氧化代谢和抑制血脑屏障蛋白的P-糖蛋白提高右美沙芬的生物利用度[13]。2个为期五周的治疗使152名参与者分别接触20 mg AVP-923 和10 mg 奎尼丁,滴定至30 mg和10 mg。结果表明,神经精神问卷的激动/攻击领域,AVP-923组提高了3.3分,而安慰剂组提高了1.7 分[14]。Avanir与Concert Pharmaceuticals共同设计的AVP-786是AVP-923的氘代第二代化合物,目前已进入Ⅲ期临床,该药物于2014年被大冢制药公司收购。

BI425809(Ⅱ期,化合物未公开)是针对AD和精神分裂症开发的甘氨酸转运蛋白抑制剂,基本原理为神经元NMDA 受体下游的谷氨酸信号异常会导致这两种疾病的认知障碍,因此增强NMDA 受体功能可能有益于突触可塑性和认知能力[15]。氨基酸神经递质甘氨酸是一种强制性的NMDA 受体共激动剂,位于突触前和星形胶质细胞膜上的甘氨酸转运蛋白Gly T-1和Gly T-2将甘氨酸吸收到神经末梢和邻近的神经胶质细胞中,从而调节突触间隙中的甘氨酸水平。通过阻断这些受体,BI425809可以增加甘氨酸水平及调节NMDA 受体功能[16]。

利鲁唑(Riluzole,Ⅱ期)可以通过抑制谷氨酸释放和突触后谷氨酸受体信号传导调节谷氨酸的神经传递,还可以通过抑制星形胶质细胞增多抑制电压门控的钠通道从而起到神经保护作用[17]。26名患者2次/d服用50 mg利鲁唑,24名患者服用安慰剂片。在利鲁唑治疗的患者中,与安慰剂组相比,糖代谢下降明显较少。在其他预先指定的大脑区域,也出现了减少下降的趋势[18]。Troriluzole(BHV-4157,Ⅱ/Ⅲ期)是利鲁唑的前药制剂,口服后血液中的氨基肽酶从三肽载体中释放出利鲁唑。与利鲁唑每天空腹服用2次不同,这种前药仅需1次/d,且不受食物影响[19]。

靶向谷氨酸能系统的抗AD 药物分子式结构见图2。

图2 靶向谷氨酸能系统的抗AD药物

3 5-羟色胺(5-HT)

5-HT 是一种脑内广泛存在的重要神经递质,参与学习记忆和认知过程。研究表明,AD 患者脑内的5-HT 含量显著降低,相关受体表达减少,加速了AD 患者的认知障碍[20]。5-HT 系统的功能受5-HT 受体功能的调节,5-HT 受体有17种亚型,其中与AD 相关的受体主要有5-HT1A、5-HT2A、5-HT4、5-HT6等[21]。

卢美哌隆(Lumateperone,Ⅲ期)是一种5-HT2A受体拮抗剂,临床实验包括精神分裂症、双相性抑郁症以及AD。在低剂量时,据报道其主要与5-HT2A受体结合,而在高剂量时,也影响多巴胺受体,增强谷氨酸能传递,并抑制5-HT 的再摄取[22]。2014年,在30名老年健康志愿者和临床诊断为痴呆的患者中进行了一项高达30 mg/d的1/2期剂量递增研究。这项实验测量了安全性、暴露及作为探索性结果的认知功能和睡眠,结果证实该药安全性高[23]。

匹莫范色林(Pimavanserin,Ⅱ期)是一种选择性5-HT2A受体反向激动剂。2016 年4 月,FDA 批准了该药物用来治疗帕金森氏病(PD)的精神病性妄想和幻觉,并于6月在美国上市。目前匹莫范色林正在开发用于AD 伴随的精神病、躁动和攻击性疾病,也正发展为精神分裂症和与痴呆症有关的精神病[24]。在最近的临床前工作中,匹莫范色林可显著降低淀粉样蛋白前体蛋白人早老素1(APP/PS1)转基因小鼠脑间质液中的Aβ浓度。老年APP/PS1 小鼠长期给药可降低脑脊液(CSF)Aβ 和脑斑块病理,并改善认知能力[25]。

5-HT6受体与G 蛋白偶联,主要在大脑中表达,它介导神经传递的功能包括认知和记忆[26],处于临床研究5-HT6受体拮抗剂有Masupirdine(SUVN-502,Ⅱ期)。2022年6月,Suven开始了一项治疗阿尔茨海默病痴呆症患者躁动的3期实验。这是基于一项亚组分析,该亚组分析声称,在2021 CTAD 第2阶段研究中,神经精神病量表得分的激越/攻击领域有所改善[27]。西酞普兰(Citalopram,Ⅲ期)是一种选择性5-HT 再摄取抑制剂(SSIR),用于治疗抑郁症和焦虑症。许多AD 患者有非认知症状,这增加了他们和护理人员的负担。据报道,西酞普兰可降低小鼠和人的Aβ和淀粉样蛋白斑的形成[28]。在患有抑郁症史的AD 参与者中,长期使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)与延缓痴呆有关[29]。

靶向5-HT 神经递质的抗AD 药物分子式结构见图3。

图3 靶向5-HT神经递质的抗AD药物

4 γ-氨基丁酸(GABA)

GABA 是一种抑制性神经递质,GABA 能神经系统的激活对防止神经元过度兴奋、维持神经网络稳定具有重要作用[30]。研究表明,GABA 受体拮抗剂可以作为一种AD 潜在治疗药物,如别孕烯醇酮(Allopregnanolone,Ⅰ期)是孕酮的神经甾体代谢产物,也是大脑神经干细胞和其他细胞类型上的抑制性γ-氨基丁酸(GABA-A)受体的变构调节剂[31]。据报道,别孕烯醇酮可以通过生物能改善使神经元细胞免受氧化应激诱导的死亡[32]。

PXT864(Ⅱ期)是百氯芬(Baclofen)和阿坎酸(Acamprosate)的混合制剂。百氯芬是GABA的衍生物,起GABA-B 受体激动作用,被用作肌肉松弛剂治疗痉挛,例如脑瘫和多发性硬化症。将这2种化合物通过低剂量组合的PXT864恢复大脑在兴奋性谷氨酸能、抑制性甘氨酸和GABA活性之间的平衡而具有神经保护作用[33]。

靶向GABA 神经递质的抗AD 药物分子式结构见图4。

图4 靶向GABA神经递质的抗AD药物

5 多巴胺能系统

多巴胺作为一种神经递质,脑内缺乏时,会出现震颤、僵直、运动迟缓等帕金森氏症状。多巴胺不仅会影响身体活动性,对于记忆力也发挥着重要作用。适量的多巴胺是人体必须且治疗阿尔茨海默症和帕金森的关键物质。(R)-普拉克索(Dexpramipexole,Ⅱ期)是一种多巴胺激动剂,已在世界许多国家用于治疗帕金森病和躁动性腿综合征。(R)-普拉克索可以通过作用于小胶质细胞保护神经元,并改善大鼠全身麻醉后自由基引起的认知障碍[34]。临床前研究报告称右旋普拉克索具有口服生物利用性,并且相对于血浆具有较高的中枢神经系统浓度,从而引起人们关注该化合物用于治疗AD 在内的不同神经退行性疾病[35]。在评估美国和日本健康志愿者中单剂量和多剂量(R)-普拉克索的安全性、耐受性、代谢和药物相互作用时发现,50、150或300 mg的单次剂量和50、100或150 mg的多次剂量在几天内2次/d是安全且耐受性良好。(R)-普拉克索在尿液中快速吸收和消除,不会产生有毒代谢物[36]。

哌醋甲酯(Methylphenidate,Ⅳ期)是一种温和的中枢神经系统兴奋剂,可以增加大脑中的多巴胺水平,并改善记忆力和注意力,目前正在测试该药物是否可治疗AD 患者的无精打采。其可作为通用药物,在美国经常被年轻人滥用以提高学习时的注意力,有成瘾危险。副作用包括体重减轻,心率和血压升高以及失眠[37]。

雷沙吉兰(Rasagiline,Ⅱ期)作为一种选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,通过抑制多巴胺的分解增强脑内多巴胺功能。在AD 患者大脑中,MAO-B活性增加,淀粉样斑块附近的反应性星形胶质细胞增加[38]。据报道雷沙吉兰具有抗凋亡、神经保护活性,并能促进APP的非淀粉样生成过程[39]。2015年5月,研究人员开始了一项小型的2期研究,以评估雷沙吉兰是否可以改善AD 患者大脑代谢。与安慰剂相比,治疗组的额叶、前扣带和纹状体区域的糖代谢下降较少,在探索性临床测量中,治疗组在生活质量AD 测试中显著提高,并在其他7项认知测试中的6项中表现出更好的趋势[40]。

靶向多巴胺能系统的抗AD 药物分子式结构见图5。

图5 靶向多巴胺能系统的抗AD药物

6 肾上腺素受体

肾上腺素受体是代表性的G 蛋白偶联受体,在调节多种疾病活动中发挥重要作用。ORM-12741(Ⅱ期)是由芬兰Orion公司开发的用于治疗阿尔茨海默病的口服α2c肾上腺素能受体拮抗剂。ORM-12741最初是作为治疗精神分裂症的药物,后发现该化合物可以改善啮齿动物的记忆功能[41]。2011年4月~2012年10月,在芬兰和西班牙进行了为期3个月的Ⅱ期实验,在100名已经服用胆碱酯酶抑制剂或美金刚的中度阿尔茨海默病患者中,比较了30~60 mg或100~200 mg ORM-12741与安慰剂的灵活剂量。ORM-12741总体耐受性良好,在工作记忆、情景记忆和护理者痛苦方面显示出较小但具有统计学意义的益处[42]。

哌唑嗪(Prazosin,Ⅳ期)对α-1肾上腺素能受体具有选择性的拮抗作用,该受体在大脑的血管平滑肌细胞上表达,介导去甲肾上腺素/肾上腺素的血管收缩作用。据报道,哌唑嗪可减少神经元中Aβ的生成,并改善AD 模型小鼠的行为和炎症状态[43]。当其他药物类别无效或不耐受时,Prazosin可以治疗阿尔茨海默病患者的躁动[44]。

胍法辛(Guanfacine,Ⅲ期)是α2A 肾上腺素能受体激动剂,通过激活突触后去甲肾上腺素受体,在前额叶皮层起作用,以提高注意力和认知能力。在临床前研究中,该药物改善了老年啮齿动物和猴子的工作记忆[45]。

靶向肾上腺素受体的抗AD 药物分子式结构见图6。

图6 靶向肾上腺素受体的抗AD药物

7 其他

阿立哌唑(Aripiprazole,Ⅲ期)是一种高亲和力的多巴胺D2和5-HT1A受体部分激动剂(抑制常数Ki值分别约为1.64、5.59 nmol/L)。同时也是5-HT2A拮抗剂(Ki＝8.7 nmol/L),属于一种非典型抗精神病药,临床研究用于阿尔茨海默病伴精神障碍,目前正在对该人群的躁动进行研究[46]。

依匹哌唑(Brexpiprazole,Ⅲ期)是人5-HT1A和多巴胺受体的部分激动剂,Ki分别为0.12 mol/L 和0.3 mol/L。Brexpiprazole 也是5-HT2A受体的拮抗剂,Ki为0.47 mol/L。该喹啉酮衍生物是阿立哌唑的二代产品,已在多个国家批准用于精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗。2017年5月公布了该化合物对阿尔茨海默病患者的激越症状相比安慰剂有改善[47]。

吡美拉汀(Piromelatine,Ⅱ期)主要是MT1/MT2/MT3褪黑激素(melatonin)受体和5-HT1A和5-HT1D受体的激动剂,同时也是5-HT2B、P2X3 和TRPV1 受体的低亲和力拮抗剂。Neurim Pharmaceuticals声称该化合物可能有益于控制昼夜节律、新陈代谢、认知和情绪。临床前研究报告称,Piromelatine 可以改善海马注射Aβ42大鼠的认知能力[48]。

SUVN-G3031(Ⅰ期)是一种口服活性的组胺H3受体拮抗剂,正在开发用于AD 和精神分裂症的认知缺陷。组胺H3受体在健康和AD 患者脑中广泛表达,在胆碱能、肾上腺素能和多巴胺能神经递质系统上发挥神经调节功能[49]。临床前已证明在小鼠和大鼠中抑制该受体可增强胆碱能信号传导,减少微管相关蛋白tau磷酸化和逆转行为缺陷[50]。

靶向其他神经递质的抗AD 药物分子式结构见图7。

图7 靶向其他神经递质的抗AD药物

8 结束语

在AD 药物研发领域,FDA 仍未批准任何新药上市。目前上市的5 个新药全部靶向神经递质,因此,靶向神经递质的药物是治疗AD 的热门靶点。

除了已经上市的小分子外,有(AVP-923、哌醋甲酯和哌唑嗪)3个药物处于临床Ⅳ期,通过这些化合物研发情况的报道,可以看出谷氨酸能系统和5-羟色胺系统的药物发展良好,开发趋势已经要高于目前胆碱能系统的研究。以上都是激动性神经递质,此外,抑制性神经递质γ-氨基丁酸受体拮抗剂也在发挥着作用。Alzforum 数据库中的资料显示,68 个进入临床研究的该类化合物,已有接近三分之二以失败告终,尤其是以胆碱能系统为靶点的药物研发受到重创。分析原因,归根结底还是在于AD 发病机制的复杂,目前仍然不清楚到底是何种机制诱发AD,也就不能从本质上找到治疗的方案,所以一些靶向神经递质的药物只能以失败告终,治标不治本。脑内神经递质为多种系统共同作用,因此开发靶向多种神经递质的药物也许是未来的一个潜在方向,对于靶向多种神经递质的药物,靶点可以同时作用于多种受体。此外,通过在研药物分析,靶向其他神经递质的临床在研药物发展态势良好,尤其是一些已上市用作其他神经系统疾病的药物又发现对AD 有效,且失败率明显低于胆碱能系统。例如阿立哌唑,作为一种其他神经递质,已经上市用作精神分裂症,同时对于AD 的治疗处于Ⅲ期临床[51]。因此,未来在靶向其他神经递质方面开发新药治疗AD,尤其是老药新用,也许可作为药物开发的一个新思路。